ĐA U TỦY XƯƠNG

ĐA U TỦY XƯƠNG

Bộ môn HH – ĐH Y Hà Nội

1. Đại cương

Đa u tuỷ xương (Multiple Myeloma) hay còn gọi là bệnh Kahler, do bác sỹ chuyên khoa thần kinh Kahler người Séc mô tả lần đầu vào năm 1889.

Bệnh gây nên bởi sự tăng sinh ác tính dòng tương bào (Plasma cells) thuộc tuỷ xương với sự có mặt của tổn thương xương, tăng tương bào non, xuất hiện protein đơn dòng trong huyết tương và nước tiểu, đau xương, tăng Ca++ máu và thiếu máu. Đa u tuỷ là một thể tuỷ của ung thư tương bào (plasma cell - neoplasma).

Tăng sinh tương bào dẫn đến:

É    Tăng các globulin miễn dịch trong máu.

É    Tạo thành nhiều ổ tiêu xương dẫn đến gãy xương bệnh lý.

É    Rối loạn chức năng nhiều cơ quan: suy thận, thiếu máu, tăng calci máu, các triệu chứng thần kinh...

2. Dịch tễ học

Tỉ lệ mắc bệnh khoảng 3 - 4/100.000 dân; 1 - 2% các bệnh ác tính.

Tuổi thường gặp: > 40; nam > nữ.

Người da đen gấp 2 lần người da trắng và tuổi khởi bệnh sớm hơn.

Nguyên nhân và bệnh sinh vẫn còn chưa rõ. Tuy nhiên, nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy rằng liều thấp phóng xạ làm tăng tỉ lệ mắc bệnh

Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư của Hà Nội 1996, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là: 0,1/100.000 dân, là loại ung thư hiếm gặp.

3. Sinh bệnh học

Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: khuyết và loãng xương, giảm sinh tuỷ, tăng tương bào tại tuỷ xương, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, giảm chức năng thận hoặc suy thận.

Cơ chế bệnh sinh của các rối loạn trên đây là do:

É    Thiếu máu thứ phát: Do tăng sinh tương bào chèn ép tạo máu, do tăng bài tiết các cytokin (IL-6, IL-I, TNF ab) ức chế tạo máu; do suy thận...

É    Tổn thương xương thứ phát do tăng sản xuất IL-Ib; TNFb; IL-6.

É    Suy thận thứ phát do protein Bence-Jone lắng đọng ở tổ chức kế cận của thận do tăng Ca++, do tăng độ nhớt máu, giảm tuần hoàn thận, do tăng acid uric máu.

É    Do rối loạn nhiễm sắc thể: 70% có karyotype phức hợp: Monosomy và trisomy (thể đơn, thể 3 NST).

É    Máu ngoại vi thay đổi: thiếu máu, rối loạn đông cầm máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu, tăng tế bào plasma, tăng B đơn dòng tương bào (Precursors of Plasma cells).

É    Thay đổi thành phần protein huyết tương: tăng Protein, tăng g-globulin, tăng Ig đơn dòng, giảm Ig bình thường, giảm albumin, tăng protein C, IL-6, b2 microglobuline.

4. Triệu chứng

Do nguồn gốc và chức năng, tương bào có mặt ở hầu hết các cơ quan, bộ phận trong cơ thể, do đó khi tăng sinh ác tính sẽ biểu hiện triệu chứng ở nhiều nơi. Bệnh thường bắt đầu từ từ tăng dần triệu chứng tản mạn nên dễ nhầm với các bệnh khác: suy sụp toàn thân, biểu hiện ở xương, thận, máu, thần kinh...

4.1. Lâm sàng

Biểu hiện ở xương

Đau xương (90%): vị trí thường gặp là ở vùng cột sống, chậu hông, lồng ngực, đau tăng khi vận động và giảm khi nghỉ ngơi, về sau đau liên tục, có khi thấy đau theo kiểu ép rễ thần kinh.

Gãy xương tự nhiên (50%): gãy xương sườn, xương đòn, xương ức, lún và di lệch đốt sống gây gù vẹo cột sống. Thường được phát hiện qua chụp Xquang.

U xương: 10% bệnh nhân có dấu hiệu này, u mềm không đau nổi trên nền xương, đường kính từ 0,5cm đến 2cm; thường thấy ở các vị trí như xương sọ, xương đòn, xương ức, xương bả vai, cột sống... ít thấy ở các xương chân tay.

Biểu hiện ngoài xương

Toàn thân: Gầy sút, mệt mỏi, chán ăn, da xanh, sốt dai dẳng kéo dài.

Thận: Tổn thương thận gặp trong 70% trường hợp.

É    Protein niệu thường là protein nhiệt tán (chuỗi nhẹ: Bence Jones), đông vón ở nhiệt độ 560C và tan khi sôi.

É    Suy thận mạn.

É    Vô niệu: xuất hiện đột ngột do globulin tăng nhiều và nhanh trong máu gây bít tắc ống thận.

Máu: thiếu máu gặp trong 80% các bệnh nhân, xuất huyết do giảm tiểu cầu.

Thần kinh: do các khối u chèn ép trực tiếp hay do các globulin miễn dịch gây tổn thương.

É    Ép tủy và rễ thần kinh.

É    Tổn thương các dây thần kinh sọ não.

É    Viêm đa dây thần kinh.

É    Tăng áp lực nội sọ.

É    Tổn thương đáy mắt.

Cơn tăng calci máu

É    Lờ đờ, mệt mỏi, trầm cảm, dễ nhầm lẫn.

É    Nôn, rối loạn nước và điện giải, rối loạn tri giác, hôn mê.

Các biểu hiện khác

É    Dễ nhiễm khuẩn bội nhiễm.

É    Gan, lách, hạch to.

É    Rối loạn tiêu hóa.

É    Thâm nhiễm mờ ở phổi (do plasmocyte).

É    Nhiễm Amyloid ở một số bộ phận.

4.2. Cận lâm sàng

Máu

Thiếu máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm

Có thể có tăng tương bào

Độ nhớt máu tăng, có hồng cầu chuỗi tiền

Tuỷ đồ - sinh thiết tuỷ xương

Chọc tuỷ hoặc sinh thiết tuỷ thấy tăng tương bào (Plasmo), tương bào thâm nhiễm xương, lấn át tổ chức tạo máu, có thể thấy tương bào tập trung thành hình cụm.

Tủy đồ: tương bào tăng cao > 15% (bình thường < 5%). Trong máu ngoại biên ít khi thấy tương bào tăng. Tăng tương bào trong tủy có giá trị cao cho chẩn đoán: nghi ngờ khi tăng trên 10%, xác định chắc chắn khi tăng > 30%.

Về hình thái, các tương bào này có thể bình thường, có thể to nhỏ không đều, nhân có nhiều hạt, chưa trưởng thành.

Sinh hoá máu - nước tiểu

Calci máu tăng, chiếm 25% số bệnh nhân

Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu B. Jone tăng

Uré máu: tăng > 14mol/lít

Creatinin: tăng > 20% các trường hợp.

Có thể có tắc nghẽn tĩnh mạch (thrombosis).

Protein máu tăng, có khi tăng tới 120-130g/lít.

Nước tiểu: 50% có protein Bence Jones

Xét nghiệm miễn dịch

Điện di protein huyết thanh thấy gama globulin tăng nhiều.

Điện di miễn dịch: tăng 1 trong các loại gama globulin miễn dịch: IgG, IgA, IgD, IgE...

XN các dấu ấn màng: CD38+, CD19+, CD20+, CD10+

X quang

Tiêu xương hình hốc, hang: trên xương sọ, xương sườn, xương chậu cột sống... các hốc hình tròn hay bầu dục, ranh giới rõ, kích thước từ vài mm đến vài cm, trông như xương bị rỗng.

Tiêu xương một đoạn hay một phần ở xương dài.

Khi các hốc xương nhỏ và dày đặc tạo nên hình ảnh loãng xương lan tỏa.

Thân các đốt sống biến dạng (lõm, dẹt, hình lưỡi), có thể di lệch gây nên gù vẹo.

Hiện nay có thể dùng phương pháp chụp phóng xạ nhấp nháy, chụp cắt lớp tỉ trọng, chụp cộng hưởng từ để phát hiện sớm tổn thương.

5. Chẩn đoán

5.1. Chẩn đoán xác định

Sinh thiết tuỷ xương: Số lượng tương bào non >10 %.

Hình ảnh tương bào bất thường, không điển hình, chưa trưởng thành.

Protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu.

Hình ảnh đặc xương, tiêu xương đặc trưng → Tiến hành sinh thiết vùng tổn thương.

Các tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn Tubiana – 1993

Tế bào

É    Tương bào > 10% ở tuỷ. É    Sinh thiết tuỷ có u tương bào.

Sinh hóa và XQ

É    Có protein M trong máu É    Có protein Bence-Jones niệu É    XQ có loãng xương và tiêu xương

Chẩn đoán xác định khi có 1 tiêu chuẩn tế bào kèm theo 1 tiêu chuẩn sinh hoá hoặc xquang

Tiêu chuẩn Bart-Barlogie – 1995

Tiêu chuẩn chính

Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức. Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ. Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu É    IgG > 3,5g/dl hoặc É    IgA > 2 g/dl hoặc É    Chuỗi nhẹ > 1g/ 24h trong nước tiểu.

Tiêu chuẩn phụ

Tăng tỷ lệ tương bào 10- 30% trong tuỷ Protein M tăng dưới mức nêu ở trên Tổn thương tiêu xương trên phim Xquang Giảm Ig bình thường trong máu: É    IgG < 0.6g/dL É    IgA < 0.1 g.dL hoặc É    IgM M < 0.05g/dL.

Chẩn đoán xác định khi: É    Có ít nhất một tiêu chuẩn chính và 1 tiêu chuẩn phụ É    Có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

Tiêu chuẩn Longo – 1998

Tương bào > 10% ở tủy kèm theo ít nhất một một trong các tiêu chuẩn sau É    Protein M > 3g/dL máu hoặc dương tính trong nước tiểu É    Hình ảnh tiêu xương điển hình trên XQ

Tiêu chuẩn IMWG – 2003

Triệu chứng u tủy

-   Có tỷ lệ tương bào tủy xương > 10%

-   Có xuất hiện Protein đơn dòng (Paraprotein) trong huyết thanh và/ hoặc trong nước tiểu (trừ trường hợp không tiết)

-   Có bằng chứng hủy hoại cơ quan khác nguyên nhân do sự rối loạn tăng sinh tương bào (CRAB): É    Tăng sinh calci máu trên 11.5mg/ml (2.75mmol/l) É    Suy thận do u tủy với Creatinin > 173 mmol/l É    Thiếu máu: Hb < 10g/dL É    Có tổn thương xương: tổn thương ổ, gãy xương, loãng xương trầm trọng É    Nhiễm trùng nghiêm trọng thường xuyên > 2 năm É    Thoái hóa tinh bột ở các cơ quan khác É    Có HC tăng độ nhớt máu

Không triệu chứng u tủy

-   Paraprotein máu > 30g/l và/ hoặc

-   Dòng vô tính các tế bào plasma> 10% trên sinh thiết tủy xương

-   Suy giảm các cơ quan hay tổ chức không liên quan tới u tủy

Đơn dòng gammopathy không xác định được ý nghĩa (MGUS)

-   Paraprotein máu > 30g/l và/ hoặc

-   Dòng vô tính các tế bào plasma> 10% trên sinh thiết tủy xương

-   Suy giảm các cơ quan hay tổ chức không liên quan tới u tủy

5.2. Chẩn đoán phân biệt

Lao xương: Đây là trường hợp dễ nhầm nhất, bệnh nhất có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tương bào, nhưng khi có tăng protein đơn dòng, các Ig trong giới hạn bình thường hoặc tăng.

Ung thư di căn tủy: Trường hợp này sinh thiết tủy cho kết quả tế bào di căn, không phải tương bào.

Hội chứng tăng sinh tủy: CML, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên phát đều không có tăng tương bào và protein đơn dòng.

Suy tủy - Rối loạn sinh tủy: Không có tăng tương bào, không có huyết xương, tủy mô hóa (suy tủy), tủy giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).

5.3. Chẩn đoán thể bệnh

Thể mất vôi lan tỏa giống loãng xương (Lièvre và Weissenbach).

Thể không chế và không tiết gama globulin, chỉ có hình ảnh Xquang, không có thay đổi thể dịch.

Thể một u đơn độc.

Thể phối hợp với Leucémie.

Thể theo globulin: thể chuỗi nhẹ, thể IgM, thể 2 dòng phối hợp.

5.4. Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Giai đoạn I: gồm các tiêu chuẩn: (≥ 1).

É    Hemoglbin > 100g/l.

É    Calci máu < 3mmol/l (< 12 mg%).

É    Xquang xương bình thường hoặc một tổn thương đơn độc.

É    Điện di miễn dịch: Paraprotein huyết thanh IgG < 50g/l, IgA < 30g/l

É    Chuỗi nhẹ bài tiết trong nước tiểu < 4g/24 giờ.

Giai đoạn II: giữa giai đoạn I và III

Giai đoạn III: có nhiều hơn 1 trong các tiêu chuẩn sau:

É    Hemoglobin < 85g/l

É    Calci máu > 3mmol/l

É    XQ: nhiều tổn thương (từ 3 tổn thương trở lên)

É    Điện di miễn dịch: Paraprotein huyết thanh IgG > 70g/l, IgA > 50g/l

É    Chuỗi nhẹ bài tiết trong nước tiểu > 12g/24giờ

Dựa vào chức năng thận:

É    A: Creatinin máu < 177 mmol/l (<2mg%)

É    B: Creatinin máu > 177 mmol/l (>2mg%)

Phối hợp tiêu chuẩn giai đoạn và chức năng thận người ta đánh giá tiên lượng bệnh (theo Dan.L.Longo):

É    IA sống trung bình được: 61 tháng

É    IIA, B sống trung bình được: 55 tháng

É    IIIA sống trung bình được: 30 tháng

É    IIIB sống trung bình được: 15 tháng

6. Tiến triển và tiên lượng

Khoảng 15% chết trong 3 tháng, 15% chết trong 1 năm, số còn lại diễn biến mạn tính từ 2 - 5 năm.

Tiên lượng dựa vào các yếu tố:

É    Protein máu tăng cao, Albumin máu giảm

É    Tăng nhiều Plasmocyte

É    CRP > 6

É    Rối loạn chức năng thận, suy thận

É    Giảm nhiều các dòng máu.

Nguyên nhân chết:

É    Suy thận

É    Nhiễm trùng huyết

É    Sự lan rộng của khối u

É    Nhồi máu cơ tim, bệnh phổi mạn tính

É    Đái đường, đột quỵ

7. Điều trị

7.1. Điều trị hỗ trợ

Thiếu máu:

É    Truyền KHC

É    Erythropoietin: 6000 – 30000 đv/tuần

Chăm sóc chức năng thận:

É    Truyền dịch: 2-3 lít/ngày, (Td ĐGĐ, Ca);

É    Dexamethazon: 32mg - 40mg/ngày - TM - Trong 4 ngày.

Phòng và chống huỷ xương:

É    Biphosphonate: Aredia: 90mg/ngày/tháng x 12 tháng.

É    Palidomide ( Zomerta 4mg/3 tuần x 8-12 đợt.)

Chống ép tuỷ: nếu có khối u tương bào

É    Dexamethazon: 32mg - 40mg/ngày - TM - trong 4 ngày;

É    Phẫu thuật

É    Tia xạ.

Tăng độ nhớt máu: Trao đổi huyết tương.

7.2. Điều trị đặc hiệu

Chỉ định điều trị

Bệnh nhân > 65 tuổi: lựa chọn phác đồ theo thứ tự sau: MPT, TD, VD, VTD, VMP, VMPT, MP.

Bệnh nhân < 65 tuổi không có kế hoạch ghép tủy, lựa chọn phác đồ theo thứ tự: MPT, VD, VTD, VMPT, VMP.

Bệnh nhân ghép tủy: TD, VD, VTD, PAD, CyBorD

Các phác đồ điều trị

MPT: 1 chy kỳ là 30 ngày, điều trị 8 chu kỳ

É    Melphalan (Alkeran) 4mg/m2/ngày x 7 ngày

É    Prednisolon 40mg/m2/ngày x 7 ngày

É    Thalidomide (Thalix) 100 – 200 mg/ngày x 30 ngày

TD: 1 chu kỳ 21 ngày, điều trị 4 – 8 chu kỳ

É    Thalidomide 200 mg/ngày x 30 ngày

É    Dexamethazone 320mg/1 chu kỳ (ngày 1 – 4 và 8 – 11 liều 40mg/ngày)

VD: 1 chu kỳ 21 ngày, điều trị 4 – 8 chu kỳ

É    Velcade 1.3mg/m2, tiêm TM vào ngày 1, 4, 8, 11

É    Dexamethazone 40mg/ngày từ ngày 1 – 4.

VTD: điều trị 8 chu kỳ, 1 chu kỳ 21 ngày

É    Velcade (Bortezomib) 1.3mg/m2, tiêm TM vào ngày 1, 4, 8, 11

É    Thalidomide (Thalix) 200 mg/ngày x 30 ngày

É    Dexamethazone 320mg/1 chu kỳ (ngày 1 – 4 và 8 – 11 liều 40mg/ngày)

VMP: điều trị 8 chu kỳ, 1 chu kỳ 28 ngày

É    Velcade (Bortezomib) 1.3mg/m2, tiêm TM vào ngày 1, 8, 15, 22

É    Melphalan (Alkeran) 9mg/m2 uống từ ngày 1 – 4.

É    Prednisolon 00mg/m2 uống từ ngày 1 – 4.

VMPT: điều trị 8 chu kỳ, 1 chu kỳ 28 ngày

É    Velcade (Bortezomib) 1.3mg/m2, tiêm TM vào ngày 1, 8, 15, 22

É    Melphalan (Alkeran) 9mg/m2 uống từ ngày 1 – 5.

É    Prednisolon 00mg/m2 uống từ ngày 1 – 5.

É    Thalidomide (Thalix) 50 mg/ngày x 28 ngày

PAD: điều trị 4 chu kỳ, 1 chu kỳ 21 ngày

É    Velcade (Bortezomib) 1.3mg/m2, tiêm TM vào ngày 1, 4, 8, 11

É    Dexamethazone (Decadron) 40mg/ngày từ ngày 1 – 4, 8 – 11,15 – 18 của chu kỳ 1, ngày 1 – 4 của chu kỳ 2 – 4.

É    Doxorubicin (Adriamycin) 4.5 – 9mg/m2 ngày 1 – 4.

CyborD: điều trị 4 chu kỳ, 1 chu kỳ 28 ngày

É    Velcade (Bortezomib) 1.3mg/m2, tiêm TM vào ngày 1, 4, 8, 11

É    Dexamethazone (Decadron) 40mg/ngày từ ngày 1 – 4, 9 – 12,17 – 20 của chu kỳ 1, ngày 1 – 4 của chu kỳ 2 – 4.

É    Cyclophosphamid 300mg/m2 ngày 1, 8, 15, 22.

7.3. Theo dõi điều trị.

XN trước và sau mỗi đợt điều trị

É    Tổng phân tích máu: sau điều trị 1 tuần và trước điều trị đợt tiếp.

É    Tuỷ đồ: 6 tháng/lần.

É    Chức năng gan, thận:

É    Sinh hoá khác: Điện di protêin, Acid uric, điện giải đồ, Calci máu, độ quánh máu.

É    Định lượng Ig bệnh lý: 1 lần/3 - 6 tháng.

É    X quang xương: 1 lần/6 tháng

É    HC lưới, Fe, Ferritin máu khi điều trị EPO.

É    Định lượng Protein niệu, Protein Bence Jones.