VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

PGS TS Trần Thị Ngọc Lan

Khoa CXK – BV Bạch Mai

1. Đại cương

Viêm khớp dạng thấp (VKDT – Rheumatoid Arthritis) là một bệnh tự miễn khá điển hình ở người, dưới dạng viêm mãn tính ở nhiều khớp ngoại biên với biểu hiện khá đặc trưng: sưng khớp, đau khớp, cứng khớp buổi sáng và đối xứng hai bên. Ngoài biểu hiện chính tại khớp, người bệnh còn có các biểu hiện toàn thân (mệt mỏi, xanh xao, sốt, gầy sút…) và tổn thương các cơ quan khác. Bệnh thường gặp ở nữ (75 %), lứa tuổi 30 đến 60.

Khi có các dấu hiệu lâm sàng nêu trên, người bệnh cần được gửi tới khám bác sĩ chuyên khoa Khớp (Rheumatologist) càng sớm càng tốt. Bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm và thăm dò cần thiết để chẩn đoán xác định, để đánh giá tình trạng bệnh, để tiên lượng bệnh và chọn lựa một chiến lược điều trị phù hợp và đạt hiệu quả cao nhất.

Các xét nghiệm và thăm dò cần thiết:

É    Tốc độ máu lắng (ESR) và/hoặc C-Reactive Protein (CRP)

É    Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor – RF)

É    X quang khớp bị tổn thương (đặc biệt hai bàn tay)

É    Đánh giá chức năng khớp

É    Đánh giá sức khỏe chung và khả năng làm việc của người bệnh

Các đầu tư nghiên cứu:

É    Các mục tiêu nghiên cứu nhằm: xác định chẩn đoán, mô tả mọi biểu hiện ngoài khớp và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng.

É    Cần chẩn đoán với nhiều bệnh lý viêm khớp mãn tính nhưng không phải là VKDT:

·    Nhóm bệnh viêm khớp liên quan đến cột sống có huyết thanh chẩn đoán âm tính, bao gồm: Viêm khớp vẩy nến (Psoriatic Arthritis), Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing Spondylitis), Viêm khớp phản ứng (Reactive Arthritis)… Có đặc điểm : Viêm khớp không đối xứng ở một hoặc nhiều khớp. Thường gặp ở nam giới, tuổi < 40

·    Thoái hóa khớp (Osteoarthritis, Arthrosis)

·    Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythemathosus)

É    Áp dụng và đánh giá hiệu quả lâm sàng của các biện pháp điều trị, đặc biệt các biện pháp sinh học và không sinh học mới, đơn độc hoặc kết hợp với các điều trị cổ điển.

2. Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh chung (Prevalence): 0,5 dân số người lớn

Số người mới mắc bệnh hàng năm (Incidence): 25–30 người/100.000 dân/mỗi năm.

Khoảng 50 % bệnh nhân bị ảnh hưởng chức năng nặng nề và bị giảm tuổi thọ

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp nhất là tuổi 30 – 60

Bệnh gặp nhiều ở nữ, tỷ lệ Nữ/Nam là 3/1.

Tại khoa CXK BV Bạch Mai từ năm 1991 – 2000 bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21.9% trong đó nữ chiếm 92.3%, lứa tuổi 36 – 65 chiếm 72%.

3. Sinh bệnh học

Nguyên nhân của bệnh hiện còn chưa được làm rõ, tuy nhiên bệnh được coi là một bệnh tự miễn khá quan trọng và điển hình ở người. Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò quan trọng của các đáp ứng miễn dịch cả dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào, của các cytokines (Interleukine 1, TNF α), các lympho T, yếu tố cơ địa (tuổi, giới, HLA), yếu tố tăng trưởng nội sinh... trong cơ chế bệnh sinh khá phức tạp của bệnh. Để việc điều trị có hiệu quả cần phải nhắm vào một hay nhiều mắt xích cụ thể trong cơ chế bệnh sinh của bệnh để cắt đứt hoặc khống chế vòng xoắn bệnh lý phức tạp này.

3.1. Một số biểu hiện bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp

Đa số các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng sự xâm nhập các tế bào T kích thích kháng nguyên ở màng hoạt dịch gây nên tình trạng viêm mãn tính trong bệnh VKDT.

Một số cặp allenes cuả phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex- MHC) (HLA-DR1 và HLA-DR4) dẫn đến mắc bệnh Viêm khớp dạng thấp và các phân tử trên tế bào mang kháng nguyên tương ứng (tế bào B, tế bào dendritic, các đại thực bào hoạt hóa) biểu hiện các kháng nguyên peptides với các tế bào T.

Các tế bào viêm trong đó có tế bào T đi vào màng hoạt dịch thông qua lớp nội mạc trong của các mạch máu nhỏ, việc di chuyển này sẽ thuận tiện nhờ sức ép của các phân tử kết dính (leukocyte function-associated antigen-1 – LFF-1) và phân tử kết dính giữa các tế bào 1 (intercellular adhesion molecule-1 – ICAM-1)

Nitric oxide (NO) được sản xuất bởi mọi loại tế bào sau khi kích thích bằng các cytokines như interleukin 1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor α -TNF α), interferon γ (IFN γ). Nitric oxide làm tăng hoạt tính của các men Cyclo-oxydase 1 và 2 (COX 1 và COX 2) dẫn đến việc tăng sản xuất các Prostaglandins (PG). Nitric oxide cũng làm tăng sản xuất các gốc oxy tự do (Free hydroxyl radicals) và gây các tác động xấu tới chức năng của tế bào sụn trong bệnh VKDT. Chúng hoạt hoá men tiêu metalloprotein (metalloproteases), đảo lộn sự tổng hợp bình thường của các proteoglycans và collagen II, ức chế sản xuất prostaglandin E2, tăng sự chết tự nhiên của tế bào (apoptosis), mất điều chỉnh các chất ức chế thụ thể Interleukin 1 (IL-1 Ra).

3.2. Hậu quả của quá trình viêm

Sản xuất các globulin miễn dịch (yếu tố dạng thấp) gây hình thành các phức hợp miễn dịch làm hoạt hoá các bổ thể.

Tăng sinh tế bào hoạt dịch với việc sản xuất các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteases-MMPs)

Hình thành các mạch máu mới (Neovascularisation) bởi các đại thực bào (macrophages) và các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, các chất hoá ứng động… có nguồn gốc từ fibroblast.

3.3. Tiên lượng

Diễn tiến của bệnh rất khác nhau giữa các bệnh nhân.

Sau khi khởi bệnh 10 năm: 10 – 15 % bệnh nhân bị tàn phế, phải cần sự trợ giúp của người khác (Giai đoạn III & IV theo Steinbrocker).

Tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng vận động.

Các yếu tố làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp:

É    Bệnh lý tim mạch.

É    Nhiễm trùng.

É    Loãng xương.

É    Các bệnh liên quan đến các thuốc kháng viêm Steroid và NSAIDs.

Khả năng làm việc giảm, đặc biệt khi người bệnh trên 50 tuổi và làm lao động nặng.

Thay đổi đặc trưng của bệnh Viêm khớp dạng thấp trên Xquang

É    Sau khởi bệnh 2 năm: khoảng 50 %.

É    Sau khởi bệnh 5 năm: khoảng 80 %.

Hình thành các pannus, một tổ chức mạch máu tân tạo, lấn sâu vào bề mặt sụn khớp và xương thông qua các phân tử kết dính.

4. Triệu chứng

4.1. Triệu chứng lâm sàng

Viêm khớp

Khởi phát: 85% bắt đầu từ từ, tăng dần, 15% đột ngột với các dấu viêm cấp; đa số bằng viêm một khớp, đó là một trong các khớp bàn tay (cổ tay, bàn ngón, ngón gần), gối. Kéo dài từ vài tuần đến vài tháng rồi chuyển qua giai đoạn toàn phát.

Toàn phát: viêm nhiều khớp

É    Vị trí:

·    Sớm là các khớp ở chi, trội ở xa gốc (Chi trên: cổ tay, bàn ngón, ngón gần nhất là ngón 2 và ngón 3. Chi dưới: gối, cổ chân, bàn ngón và ngón chân)

·    Muộn là các khớp: khuỷu, vai, háng, đốt sống cổ, thái dương hàm, ức đòn.

É    Tính chất: Xu hướng lan ra 2 bên và đối xứng:

·    Sưng, đau và hạn chế vận động, ít nóng đỏ, có thể có nước ở khớp gối.

·    Đau tăng nhiều về đêm gần sáng, cứng khớp buổi sáng.

·    Các ngón tay có hình thoi, nhất là các ngón 2 và ngón 3.

·    Biến dạng khớp đặc trưng xuất hiện chậm hơn: bàn tay gió thổi, bàn tay lưng lạc đà.

Triệu chứng ngoài khớp

Toàn thân: Sốt nhẹ, da xanh, ăn ngủ kém, gầy, rối loạn thần kinh thực vật.

Biểu hiện cận khớp

É    Hạt dưới da: nổi gồ lên khỏi mặt da, chắc, không đau d: 0,5-2cm thường gặp ở trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày gần khớp gối, số lượng từ một đến vài hạt.

É    Da khô teo, phù 1 đoạn chi, hồng ban lòng bàn tay.

É    Teo cơ: rõ rệt ở vùng quanh khớp viêm, viêm gân: hay gặp gân Achille.

Rất hiếm gặp trên lâm sàng:

É    Tim: Tổn thương cơ tim kín đáo, có thể có viêm màng ngoài tim.

É    Phổi: Viêm màng phổi nhẹ, xơ phế nang.

É    Lách: lách to và giảm bạch cầu trong hội chứng Felty

É    Xương: mất vôi, gãy tự nhiên.

Ngoài ra còn có: viêm giác mạc, viêm mống mắt, đè ép các dây thần kinh ngoại biên, thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật, nhiễm Amyloid có biểu hiện chủ yếu ở thận, thường xuất hiện rất muộn.

4.2. Cận lâm sàng.

X quang: Giai đoạn đầu thấy mất vôi ở vùng đầu xương. Sau đó là khuyết xương hay ăn mòn xương phần tiếp giáp với sụn khớp, rồi hẹp khe khớp. Sau cùng là huỷ phần sụn khớp và đầu xương gây dính và biến dạng khớp.

Hội chứng viêm sinh học

É    Tốc độ lắng máu tăng, α2 globulin tăng.

É    Tăng các Protein viêm.

É    HC thiếu máu do quá trình viêm mãn tính

Các xét nghiệm miễn dịch:

É    Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor do Waaler và Rose phát hiện ra): Phát hiện yếu tố thấp trong huyết thanh. Phản ứng dương tính khi ngưng kết với độ pha loãng huyết thanh bệnh nhân từ 1/32. Nồng độ trên 14 UI/l có thể coi là dương tính

É    Anti CCP: sử dụng để D sớm VKDT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn RF

Dịch khớp: giảm độ nhầy, tăng bạch cầu, tế bào hình nho 10% số tế bào dịch khớp. tế bào hình nho là những bạch cầu đa nhân trung tính đã nuốt những phức hợp miễn dịch.

Sinh thiết: Màng hoạt dịch hay hạt dưới da.

É    Sinh thiết màng hoạt dịch thấy năm tổn thương: sự tăng sinh các hình lông của màng hoạt dịch, tăng sinh các lớp phủ hình lông, xuất hiện những đám hoại tử giống như tơ huyết, tăng sinh mạch máu tân tạo, thâm nhập nhiều tế bào viêm quanh các mạch máu. Khi có từ ba tổn thương trở lên có thể hướng đến chẩn đoán xác định.

É    Sinh thiết hạt dưới da: Ở giữa là một đám hoại tử dạng tơ huyết, chung quanh bao bọc bởi nhiều tế bào Lympho và tương bào.

5. Chẩn đoán

5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Cho đến nay cả thế giới còn đang sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh Viêm khớp dạng thấp cuả hội thấp khớp học Mỹ ACR 1987 (American College of Rheumatology)

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT - ACR 1987

1.        Cứng khớp buổi sáng (Morning stiffness). 2.        Viêm khớp / Sưng phần mềm (Arthritis / Soft tissue swelling) ở ít nhất 3 nhóm khớp trong số 14 nhóm khớp: khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân (tính cho cả hai bên). 3.        Viêm (Arthritis) các khớp ở tay: khớp ngón gần, khớp bàn ngón, khớp cổ tay. 4.        Đối xứng (Symmetrical arthritis). 5.        Nốt thấp (Rheumatic Nodules) hay còn gọi là hạt dưới da. 6.        Tăng nồng độ yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) trong huyết thanh. 7.        Những biến đổi đặc trưng của bệnh trên Xquang (Characteristic radiographic): hình ảnh mất vôi hình dải hoặc bào mòn hoặc khuyết xương ở bàn tay, bàn chân, hẹp khe khớp, dính khớp.

Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 tiêu chuẩn, từ tiêu chuẩn 1 đến tiêu chuẩn 3 kéo dài hơn 6 tuần

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT – ACR/ EULAR 2010
Khớp sưng hoặc đau	Điểm
É    1 khớp lớn	0
É    2 – 10 khớp lớn	1
É    1 – 3 khớp nhỏ	2
É    4 – 10 khớp nhỏ	3
É    > 10 khớp (trong đó có ít nhất 1 khớp nhỏ)	5
Huyết thanh chẩn đoán (XN miễn dịch)
É    RF và Anti CCP đều âm tính	0
É    RF và Anti CCP đều dương tính nhẹ	2
É    RF và Anti CCP đều dương tính mạnh	3
Các xét nghiệm đánh giá viêm
É    Máu lắng và CRP bình thường	0
É    Máu lắng hoặc CRP tăng	1
Thời gian bị bệnh (các khớp bị sưng đau)
É    Dưới 6 tuần	0
É    Trên 6 tuần	1
Chẩn đoán khi số điểm ≥ 6 (tổng số điểm là 10) Khớp lớn gồm: vai, khuỷu tay, hông, đầu gối và mắt cá chân Khớp nhỏ: các khớp bàn ngón, khớp ngón gần, khớp ngón xa (đối với tiêu chuẩn này thì mỗi khớp nhỏ được tính là 1 khớp, khác so với tiêu chuẩn ACR 1987 thì 5 khớp bàn ngón tay được coi là 1 khớp) Tiêu chuẩn này có tác dụng chẩn đoán sớm bệnh VKDT hơn so với tiêu chuẩn ACR 1987 do đó yếu tố XQ bị loại bỏ vì XQ chỉ có trong giai đoạn muộn hơn (2 – 3 năm)

5.2. Chẩn đoán đợt tiến triển

Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển VKDT theo Eular

Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất một trong 3 tiêu chí sau: É    Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên É    Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút É    Tốc độ máu lắng giờ đầu 28 mm

Chỉ số Ritchie được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay cái của mình ấn lên diện khớp của BN với áp lực vừa phải. Tổng cộng có 26 vị trí khớp, mỗi vị trí được tính điểm như sau: É    0 điểm: không đau É    1 điểm: đau ít, BN nói là thao tác có gây đau. É    2 điểm: đau vừa, BN kêu đau và nhăn mặt É    3 điểm: đau nhiều đến nỗi BN rụt chi lại

Đánh giá: đợt tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên

Đánh giá mức độ hoạt động theo Das 28 (Disease Activity Score) sử dụng máu lắng

Trong đó: É    Tender Joints: số khớp đau É    Swollen Joints: số khớp sưng É    ESR: tốc độ máu lắng sau 1 giờ

Đánh giá kết quả: É    DAS 28 < 2.9: bệnh không hoạt động É    DAS 28 = 2.9 – 3.2: bệnh hoạt động mức độ nhẹ É    DAS 28 = 3.2 – 5.1: bệnh hoạt động mức độ trung bình É    DAS 28 > 5.1: bệnh hoạt động mạnh

Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo Das 28 sử dụng CRP

Trong đó: É    Tender Joints: số khớp đau É    Swollen Joints: số khớp sưng É    CRP: giá trị CRP (Protein viêm)

Đánh giá kết quả: É    DAS 28 < 2.9: bệnh không hoạt động É    DAS 28 = 2.9 – 3.2: bệnh hoạt động mức độ nhẹ É    DAS 28 = 3.2 – 5.1: bệnh hoạt động mức độ trung bình É    DAS 28 > 5.1: bệnh hoạt động mạnh

5.3. Đánh giá giai đoạn trên XQ

Đánh giá giai đoạn theo tiêu chuẩn Stein-Broker dựa theo chức năng vận động và h ảnh XQ

É    Giai đoạn 1: Tổn thương khu trú ở màng hoạt dịch, XQ chưa thay đổi, BN vận động gần như bình thường.

É    Giai đoạn 2: Tổn thương một phần đầu xương, sụn khớp. XQ có hả bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị hạn chế, tay còn nắm được, đi lại bằng gậy nạng.

É    Giai đoạn 3: Tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp. XQ dính khớp 1 phần. Khả năng VĐ còn ít, ko đi lại được.BN chỉ còn tự phục vụ mình trong sinh hoạt.

É    Giai đoạn 4: XQ dính và biến dạngkhớp trầm trọng, mất hết chức năng VĐ, tàn phế hoàn toàn.

5.4. Chẩn đoán phân biệt

-   Thấp khớp cấp: Gặp ở người trẻ tuổi. Sưng đau các khớp nhỡ, viêm cấp tính, kiểu di chuyển. Có tiền sử nhiễm liên cầu khuẩn: sốt, đau họng trước đó khoảng 1 tuần, ASLO dương tính. Thường kèm theo viêm tim: nhịp tim nhanh, có thể có tiếng thổi (tổn thương van tim), có thể có tổn thương cơ tim hoặc màng ngoài tim. Các triệu chứng đáp ứng tốt với thuốc (Corticoid hoặc chống viêm không steroid). Chẩn đoán theo tiêu chuẩn Jones cải tiến năm 1992.

-   Lupus ban đỏ hệ thống: Thường gặp ở nữ, trẻ. Đau khớp hoặc đau cơ là chính, vị trí tương tự như viêm khớp dạng thấp. Viêm khớp trong bệnh lupus thường không có hình bào mòn trên X quang. Thường kèm theo ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng; tổn thương thận; sốt kéo dài, rụng tóc, mất kinh. Chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR 1982.

-   Xơ cứng bì: Nữ, trung niên. Đau khớp: các khớp nhỏ nhỡ ở bàn tay tương tự như bệnh viêm khớp dạng thấp. Thường kèm theo hội chứng Raynaud và có tổn thương da đặc biệt: dày, cứng, rối loạn sắc tố... Chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR với bệnh xơ cứng bì.

-   Thoái hoá khớp: Thường là nữ, trung niên. Đau khớp nhỏ ở bàn tay, song bị cả khớp ngón xa; có thể có các hạt Heberden (ở ngón xa) hoặc Bouchat (ở ngón gần), thường đau các khớp chi dưới, đặc biệt khớp gối. Đau cơ học, dấu hiệu phá rỉ khớp dưới 30 phút. Khớp thường không có dấu hiệu viêm. Xét nghiệm: máu và dịch khớp: không có hội chứng viêm sinh học, RF thường âm tính

-   Gút mạn tính: Thường là nam giới, trung niên. Khớp sưng đau các khớp nhỏ nhỡ ở bàn tay, chân, đối xứng hai bên. Tiền sử có đợt sưng đau cấp tính ngón chân cái hoặc các khớp ở chi dưới với tính đặc biệt của cơn gút cấp. Có thể có hạt tophi. Có thể tìm thấy tinh thể urat ở hạt tophi hoặc trong dịch khớp; acid uric máu thường tăng (trên 410 mmol/l), có thể kèm các rối loạn chuyển hoá đường và/hoặc lipid máu. Chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Bennett và Wood 1968.

-   Hội chứng Pièrrer Marie: Thường là nam giới, trung niên. Thường có tiền sử nghiện thuốc lá, thuốc lào; ho khạc kéo dài hoặc ho ra máu. Khớp sưng đau các khớp nhỏ nhỡ ở bàn tay, chân, đối xứng hai bên. Ngón tay dùi trống hoặc mặt kính đồng hồ. Chụp phim X quang thường phát hiện có u phế quản phổi, u trung thất. Cắt bỏ u tổn thương nay trở lại bình thường

6. Điều trị

6.1. Nguyên tắc

Viêm khớp dạng thấp là 1 bệnh mạn tính nên đòi hỏi quá trình điều trị phải lâu dài và liên tục, có khi suốt cuộc đời

Cho đến nay, ko có pp can thiệp điều trị nào là có khả năng chữa được bệnh cả, vì vậy mục tiêu điều trị là ( theo Amor-1983):

Điều trị triệu chứng bằng các thuốc chống viêm (steroids hoặc không steroids), thuốc giảm đau

Điều trị bệnh bằng các thuốc DMARDs, đồng thời với các thuốc điều trị triệu chứng

Chỉnh hình, dự phòng, phẫu thuật, phục hồi chức năng

Điều trị biến chứng do thuốc điều trị

Giải quyết các vấn đề KT-Xã hội cho bệnh nhân

6.2. Các phương pháp điều trị

6.2.1. Nội khoa

Chủ yếu là các thuốc điều trị nội khoa gồm thuốc chống viêm, giảm đau kết hợp với các thuốc điều trị cơ bản( DMADRs) và 1 số loại thuốc khác

6.2.1.1. Chống viêm giảm đau

Corticoid

Nên Chỉ định sớm, bất kỳ ở giai đoạn nào của bệnh, trong giai đoạn tiến triển của bệnh hoặc trong thời gian chờ đợi thuốc điều trị cơ bản có kết quả

Nguyên tắc: Dùng tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và phụ thuộc thuốc. Khi đạt hiệu quả chống viêm, thì giảm liều dần và thay thể bằng thuốc CVKS

CChỉ định: Loét DDTT. Đái tháo đường. Tăng huyết áp. Bệnh nhiễm trung đang tiến triển: lao cũ, VK, VR, KST. Thận trong với phụ nữ có thai, TE, người cao tuổi.

Liều và cách dùng:

É    Prednisolon viên 5mg hoặc methyl prednisolon ống 40mg.

É    Thể nhẹ : Liều thấp < 20mg/ngày (<0,5mg/kg/ngày) uống 1 lần 8h sáng.

É    Thể trung bình: liều 1mg/ngày.Uống or TTM

É    Đợt cấp: Liều liều uống 1,5-2mg/ngày. Nếu ko đáp ứng, có thể phải tăng liều hoặc chia liều trong ngày. Tuy nhiên nên chỉ định Boluscortisone trong đợt tiến triển.

É    Boluscorrtisone (pulse therapy): liều 120mg – 1000mg Methylprednisolon pha trong 250 ml dung dịch muối sinh lý truyền TM trong 3h x 3-5 ngày. Sau đó duy trì liều tương đương với pred 1,5-2 mg/kg/24h.

Tác dụng phụ

É    Tim mạch: tăng HA, suy tim mất bù

É    Tiêu hoá: đau thượng vị, loét, chảy máu, thủng dạ dày, tá tràng, viêm tụy

É    Thần kinh- tâm thần: kích thích hoặc trầm cảm

É    Cơ quan vận động; loãng xương, hoại tử đầu xương,bệnh lý về cơ (yếu, nhựơc cơ)

É    Nội tiết: hội chứng Cushing (béo mặt và thân), chậm phát triển ở TE

É    Chuyển hoá: ­ glucose, ĐTĐ toan ceton, hôn mê tăng ALTT, giữ nước, mất K.

É    Mắt: Đục thủy tinh thể sau dưới bao, tăng nhãn áp

É    Da: trứng cá, teo da, ban và tụ máu, đỏ mặt, chậm liền sẹo, vết rạn da

É    Nhiễm trùng và giảm miễn dịch: tăng nguy cơ nhiễm trùng, khởi phát NT tiềm tàng

É    Tai biến do dùng thuốc: cơn suy thượng thận cấp, tái phát bệnh khớp 

Thuốc chống viêm ko steroid (NSAIDs):

Phân chia thành 2 nhóm theo khả năng ức chế chọn lọc men cyclooxygenase( COX). Trong đó nhóm ức chế COX-2 chọn lọc nên đc chỉ định cho các đối tượng có nguy cơ cao.Các thuốc CVKS có thể dùng kéo dàI khi còn triệu chứng.

Chỉ định: Giai đoạn viêm khớp nhẹ.

Chống chỉ định:

É    Tuyệt đối: bệnh lý chảy máu, mẫn cảm với thuốc, Loét DD –tá tràng, Suy gan, phụ nữ có thai-cho con bú.

É    Tương đối: NT đang tiến triển, Hen phế quản

Cách dùng:

É    Bắt đầu bằng loại có ít tác dụng phụ nhất, tôn trọng CCD

É    Lựa chọn 1 loại thuốc tùy thuộc vào từng BN (Ko kết hợp các thuốc NSAIDs với nhau)

É    Dùng liều tối thiểu có hq, ko vượt liều tối đa.

É    Thận trọng với các BN có ts viêm loét dd, dị ứng, suy gan, suy thận, người già , PN có thai.

É    Phải theo dõi các tai biến: dd, gan, thận, máu, dị ứng.

Các thuốc:

É    Thuốc ức chế COX ko chọn lọc: Diclofenac 75 mg(VOLTARENE)x2v; T/2 ngắn < 6h

É    Thuốc ức chế COX-2 chọn lọc: Meloxicam (MOBIC) 7,5mg; T/2 dài >12 h

É    Thuốc ức chế COX-2 siêu chọn lọc: VIOXX (hiện ko dùng)

Tác dụng phụ:

É    Loét DDTT, XHTH: nên dùng kèm PPI.

É    Ức chế ngưng tập TC gây RL đông máu, giảm BC, suy tủy.

É    Viêm thận kẽ cấp, suy thận cấp.

É    Dị ứng: ban ngứa, nặng hơn h/c Lyell hiếm.

Giảm đau

Bậc 1: giảm đau đơn thuần (Paracetamol) 1-3g/ngày.

Bậc 2: giảm đau kết hợp (Paracetamol + Morphin yếu): 2-6viên/ngày.

6.2.1.2. Thuốc điều trị cơ bản (DMADRs – SAARDs).

Gọi là nhóm thuốc điều trị cơ bản vì chúng điều trị theo cơ chế bệnh sinh, và tác dụng chậm (sau vàI tháng-SAARDs) nhưng có thể làm bệnh thuyên giảm hoàn toàn(khớp hết sưng-đau,VSS bình thường, RF(+)). Tuy vậy chúng vẫn ko thể điều trị khỏi bệnh đc. Nhóm này bao gồm các thuốc chống sốt rét tổng hợp-, Metrothexate, Leflunomide, cyclosporin A và 1 số loại thuốc khác, trong đó Chloroquin và Metrothexate là thuốc đầu tay ở VN

Nguyên tắc dùng:

É    Nên chỉ định ngay từ đầu dù bệnh đang ở giai đoạn nào

É    Thường kết hợp với các thuốc chống viêm và giảm đau.

É    Có thể kết hợp 2-3 loại thuốc trong nhóm để giảm tác dụng phụ, tăng hiệu quả(thường dùng MTX Choloroquin)

É    Khi đã đạt hiệu quả( sau 1-2 tháng) có thể giảm dần liều hoặc bỏ hẳn các thuốc q TC

É    Có thể tăng hoặc giảm liều thuốc nhóm này để đạt hiệu quả tối ưu nhưng thường dùng duy trì suốt đời.

Điều trị phối hợp: các DMARD với nhau được chỉ định khi một thuốc chưa đạt hiệu quả mong muốn.

É    Các cách phối hợp:

·    Methotrexate + Sulfasalazine

·    Methotrexate + Hydroxychloroquine

·    Methotrexate + Sulfasalazine + Hydroxychloroquine

·    Methotrexate + Cyclosporine

·    Methotrexate + Leflunomide

·    Methotrexate + Mycophenolate Mofetil

·    Methotrexate + Etanercept (Kháng thụ thể TNF người tái tổ hợp)

É    Các phác đồ trên có thể dùng phối hợp với corticoid như Medrol hoặc Methylprednisolone < 7mg / ngày (nếu cần)

Thuốc chống sốt rét tổng hợp

Thuốc và biệt dược: Chloroquin 200mg, Hydroxychloroquine (Plaquenil 250mg)

Đây là nhóm thuốc được chỉ định rộng rãi và là thuốc đầu tay ở Việt Nam, chỉ định cho thể mới mắc và thể nhẹ

Cơ chế: tác động lên acid nhân, các gốc tự do và ổn định màng các lysosome

Chống chỉ định với PN có thai (gây di tật bẩm sinh). Thận trọng: BN thiếu G6PD hoặc có tổn thương gan.

Liều: 200-600mg/ngày dùng liên tục (ngừng thuốc đột ngột có nguy cơ làm bệnh vượng lên Viêm mạch, VMN tuỷ thoáng qua, bệnh thận Lupus.).

Td sau 1-4 tháng.

TDP đáng sợ nhất là viêm mô lưới võng mạc ko hồi phục gây mù → cần KT thị lực, thị trường, soi đáy mắt 6 tháng/lần.Ngoài ra có các rối loạn tiêu hoá (chán ăn, nôn, đau thượng vị), xạm da, khô da, yếu cơ, NĐ TKTƯ: Đau đầu, thay đổi cảm xúc, tâm thần.Bệnh TK-cơ: giảm TLC và pxạ từng đợt( khi điều trị kéo dài).

Methotrexat

Thuốc và biệt dược: Rheumatrex 2.5mg, metrex 2.5mg

Hiện nay đây là thuốc DMADRs hàng đầu trong ĐT bệnh VKDT

Cơ chế: MTX là 1 chất kháng chuyển hóa tổng hợp,ức chế sinh tổng hợp AND (do tranh chấp vị trí hoạt động của acid Forlic), ngoài ra có t/c ức chế miễn dịch, chống viêm.

Liều: 7,5 - 20mg/tuần.

Tác dụng phụ: viêm dạ dày, viêm phổi kẽ, suy tuỷ, suy gan (tránh uống rượu gây tăng độc)

Cách dùng:

É    Liều trung bình 7,5-15mg/tuần, thường khởi đầu bằng 7,5mg/tuần dùng TB or uống

É    Đường uống (viên 2,5mg) 3v/tuần, chia 3 lần, cách nhau 12h

É    Đường TB 1 mũi duy nhất/tuần.

É    Liều MTX có thể tăng or giảm tùy hiệu quả, có thể tăng liều dần.

É    Hiệu quả q sau 1-2 tháng, sau đó có thể giảm liều các thuốc kết hợp, giảm lần lượt corticoid, CVKS, thuốc giảm đau giảm sau cùng. Có thể duy trì suốt đời với liều tối thiểu có hiệu quả và ko có tdp. Nếu ko có hq đổi thuốc khác trong nhóm. Thường kết hợp với thuốc CSRTH.

É    Bổ sung liều acid folic (tương đương liều MTX) sau dùng thuốc 24h (tránh tương tác thuốc)

Theo dõi: XN trước và trong thời gian dùng thuốc

É    Bạch cầu: Dừng thuốc khi BC < 2000/mm3 (do MTX ức chế tuỷ xương)

É    CN gan (men gan,tỷ lệ PRT, Alb máu..) (do độc tính của thuốc với gan), Creatinin

É    Đo CNHH,chụp XQ tim-phổi (do MTX có thể gây viêm phổi kẽ→ ngừng thuốcvà q corticoids

É    Nếu người bệnh là phụ nữ tuổi sinh đẻ phải có bp tránh thai hữu hiệu, hoặc ngừng thuốc trước 2 tháng nếu muốn sinh đẻ

É    Chồng đang MTX, vợ cũng ko đc phép có thai

Sulfasalazin.

Biệt dược: Salazopyrine viên 500mg, Azulfidine viên 500mg

Thành phần : kết hợp giữa 5-aminosalysilic và sulfapyridin

Cơ chế: ức chế các enzymes của lympho, tác động lên chuyển hoá prostaglandin, ức chế sản xuất tế bào T, ức chế hoạt hoá tế bào Lympho B và ức chế hoạt hoá các tế bào tiêu diệt tự nhiên, ức chế lympho B cells sản xuât các immunoglobulin (Ig) và yếu tố dạng thấp.

Chỉ định:  viêm khớp phản ứng, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp mạn tính thiếu niên thể đa khớp, VKDT.

Liều:  2-3 gam/ngày.

Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hoá, ban ngoài da, loét miệng. Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hoá, chán ăn, đau thượng vị ban ngoài da, bọng nước, loét miệng, proteinniệu, hội chứng thận hư, viêm giáp trạng, giảm tiểu cầu, bạch cầu, huyết tán, hội chứng dạng lupus.

Leflunomide

Thuốc và biệt dược: Arava viên 20mg và 100mg

Là  loại DMADRs mới, hiện đã sử dụng tại VN có thể dùng đơn độc hoặc  kết hợp với MTX

Cơ chế: ức chế tổng hợp pyrimidin của con đường chuyển hóa novo.

Liều: 100mg/ngày trong 3 ngày đầu, sau đó duy trì 20mg/ngày.

Đạt hiệu quả sau 6tháng, có thể duy trì liều 10mg/ngày.

Cyclosporin A

Neoral viên 25mg

Thường chỉ định cho các thể kháng thuốc của VKDT

Cơ chế: ức chế pha đầu của sự hoạt hoá tế bào T, ngăn chặn sớm sự vận chuyển của gen

Liều trung bình: 2-5mg/kg/ngày chia 2 lần

Có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp với MTX

Các thuốc khác

Thường ít sử dụng do độc tính: D-penicillamine, muối vàng, Cyclophosphamide, azathioprine.

6.2.1.3. Thuốc điều trị sinh học

Entanercept

Biệt dược: Enbrel bột pha tiêm 25mg

Cơ chế: TNFα là một cytokine viêm đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các bệnh viêm khớp hệ thống.  Entanercept liên kết với các thụ thể TNF alpha do đó làm cho TNFα không gắn kết được với tế bào đích để gây tác dụng.

Liều: 25mg x 2 lần/ tuần. Dùng đơn độc hoặc phối hợp với Methotrexate

Chống chỉ định: nhiễm trùng máu hoặc có nguy cơ nhiễm trùng máu.

Infliximab

Biệt dược: Remicade bột pha tiêm 100mg

Cơ chế tác dụng: Infliximab trung hòa các hoạt động sinh học của TNFα bằng cách gắn kết với ái lực cao với các hình thức hòa tan và xuyên màng của TNFα và ức chế sự ràng buộc của TNFα với thụ thể của nó.

Liều: liều khởi đầu nên là liều 3 mg/ kg sau 2 đến 6 tuần sau liều đầu tiên. Sau đó dùng liều duy trì 3 mg/ kg sau mỗi 8 tuần. Có thể dùng liều cao 10mg/kg truyền TM 1 liều duy nhất mỗi tháng (dùng đơn độc hoặc phối hợp với MTX)

Chống chỉ định: bệnh nhân bị nhiễm trùng mạn, viêm gan B, C, bệnh nhân suy tim sung huyết mức độ nặng đến trung bình.

Rituximab

Biệt dược: Mabthera lọ tiêm 100mg/10ml, 500mg/50ml

Cơ chế tác dụng Tế bào lympho B là một bộ phận của hệ thống đáp ứng miễn dịch, có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp và nhiều bệnh lý tự miễn khác. Rituximab, có tác dụng gây độc cho tế bào B (thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào B), làm giảm số lượng tế bào B chuyên biệt, tuy nhiên, thuốc không ảnh hưởng tới tế bào mầm (ở tủy xương), tế bào tiền lympho B và tương bào (plamocyte).

Liều khuyến cáo là 1000mg MabThera truyền tĩnh mạch và tiếp theo 1000mg truyền tĩnh mạch lần thứ hai, hai tuần sau đó.

Chống chỉ định: bệnh lý nhiễm trùng (lao, viêm gan), bệnh gan tiến triển (xơ gan, suy gan)

Từ năm 2006, rituximab được coi là liệu pháp sinh học với viêm khớp dạng thấp và một số bệnh lý tự miễn khác. Thuốc được chỉ định cho các bệnh không đáp ứng với điều trị bằng chất ức chế TNF α. Từ năm 2010, rituximab được coi là tác nhân sinh học được ưu tiên chọn lựa cho bệnh viêm khớp dạng thấp và các bệnh hệ thống liên quan.

Tocilizumab

Biệt dược: Actemra lọ tiêm 200mg/10ml, 400mg/20ml

Cơ chế: Interleukin 6 (IL 6) là một cytokine đa chức năng. Đây là một cytokine có vai trò quan trọng trong quá trình viêm mạn tính và đáp ứng miễn dịch, vừa kích thích hoạt động của tế bào lympho B trong việc sản xuất các tự kháng thể, vừa tham gia vào quá trình biệt hóa của các tế bào lympho T. Tocilizumab có tác dụng ức chế Interleukin 6.

Liều: 8 mg/kg dùng mỗi 4 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch

Chống chỉ định: bệnh lý nhiễm trùng (lao, viêm gan), bệnh gan tiến triển (xơ gan, suy gan)

6.2.2. Điều trị tại chỗ

Tiêm cortisol (hydrocortisol 25mg/ml) tại khớp thường áp dụng tốt cho khớp gối, vai, cổ chân

Bơm rửa ổ khớp,

Cắt bỏ màng hoạt dịch chỉ định cho khớp gối, khuỷu, ngón tay.

6.2.3. Biện pháp PHCN

Hướng dẫn bn tập luyên đúng cách, hạn chế vận động khớp viêm trong đợt cấp

Phẫu thuật chỉnh hình: Thay khớp nhân tạo.

Vật lý trị liệu bằng tay, nhiệt, điện, muối khoángor các bpháp YHCT: châm cứu, bấm huyệt.

GD BN, tái GD nghề nghiệp cho BN để hòa nhập cộng đồng.

6.2.4. Các phương pháp điều trị khác

Thay huyết tương: thể nặng, có PHMD lưu hành

Lọc Lympho bào: ít có gtrị

Chiếu xạ hệ thống Lympho toàn thân: đang nghiên cứu

6.3. Điều trị cụ thể

Giai đoạn 1

É    Chống viêm giảm đau (Diclofenac 50mg x2-3 v/ngày) (nếu bệnh tiến triến nhanh→ prednisolon 5mg x 8v/ngày, giảm dần mỗi ngày 1mg, liều duy trì 5-7mg prednisolon)

É    DMARDs (Cloroquin 0,3g x 1v/ngày),

É    Tiêm corticoids tại chỗ nếu có CD

É    Kết hợp vậtlý trị liệu, luyện tập, YHCT

Giai đoạn II

É    Chống viêm, giảm đau (Diclophenac 50mg), thuốc điều trị cơ bản (Cloroquin), các điều trị hỗ trợ như trên

É    Nếu bệnh trong thời kì tiến triển, cần dùng thêm corticosteroids toàn thân: Methylpredisolon 125 mg TTM sau 7-10 ngày chyển sang thuốc uống , rồi duy trì 5-7mg/ngày. Dùng phối hợp  thuốc chống thấp MTX 2,5 mg x 3-5v/tuần hoặc các thuốc D-penicilamin.ức chế MD

Giai đoạn III, IV (có các biểu hiện nội tạng)

É    Các thuốc chống viêm giảm đau (Indometacin 25mg x2-4v/ngày, Brufen, Piroxicam)

É    Thuốc chống thấp khớp Cloroquin 0,3g

É    Vật lý trị liệu, PHCN, PT chỉnh hình ,YHCT

É    Điều trị suối khoáng.

É    Huấn luyện , tái giáo dục nghề nghiệp

É    Đợt tiến triển dùng chống viêm bằng Depersolon…TTM, hoặc có thể dùng Bolus corti , các thuốc chống thấp khớp MTX, Cyclosporin A, ức chế miễn dịch….

Một số TH đặc biệt

É    BN có Loét DD-TT: dùng thuốc chống viêm COX2(Meloxicam), thuốc ít ảnh hưởng đến niêm mạc tiêu hoá (Brufen), hoặc dùng thêm các thuốc (Phosphalugel, Gastropulgite, Cimetidin, Omeprazole..)

É    BN có suy gan thân: chống viêm bằng corticosteroids, MTX, điều trị tại chỗ

7. Kết luận

VKDT không đơn thuần là một bệnh lý tại khớp mà là một bệnh lý tự miễn (Autoimmune) điển hình với các biểu hiện tại khớp, toàn thân, ngoài khớp ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp, gây hậu quả nặng nề, cần được điều trị tích cực ngay từ đầu.

Khi nghi ngờ bị bệnh VKDT, bệnh nhân cần được gửi tới khám bác sĩ chuyên khoa Khớp càng sớm càng tốt. Trong thời gian này, người bệnh có thể được dùng một loại thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID) thích hợp.

Bác sĩ chuyên khoa Khớp, sau khi chẩn đoán xác định VKDT, cần chọn lựa và sử dụng sớm cho bệnh nhân một thuốc chống thấp khớp có thể cải thiện được bệnh (Disease Modyfing AntiRheumatic Drug-DMARD) phù hợp và thiết lập một chương trình điều trị, theo dõi nghiêm túc, dài hạn. Đây là cách hiệu quả nhất giúp hạn chế sự tiến triển của bệnh và ngăn ngừa tổn thương xương khớp, hạn chế tàn phế.

Sử dụng Corticosteroid toàn thân cần được hạn chế tối đa, chỉ ngắn hạn (bắc cầu). Dùng Corticosteroid tại chỗ khi có chỉ định là một điều trị hỗ trợ tốt, để giảm sử dụng toàn thân. Bệnh nhân cần được tham gia vào Nhóm Thấp khớp (Rheumatology team).

Rất nhiều giải pháp mới cả sinh học và không sinh học đã và đang được nghiên cứu và bước đầu ứng dụng trên lâm sàng ở các nước phát triển để tăng thêm tác dụng của các thuốc DMARD cổ điển với nhiều hứa hẹn nhưng thực tế còn chưa thể áp dụng rộng rãi cho mọi người bệnh, đặc biệt trong hoàn cảnh nước ta hiện nay.

Tóm lại, không dễ dàng khi dự đoán các phương thức điều trị tương lai cho một bệnh chưa hoàn toàn biết rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh như bệnh VKDT. Trong tương lai gần việc sử dụng thuốc chống thấp khớp cải thiện bệnh (DMARD) cổ điển đơn độc hoặc phối hợp với nhau hoặc phối hợp với các thuốc mới như Cyclosporine, FK506, Rapamycin, Leflunomide và các biện pháp điều trị sinh học kháng Yếu tố hoại tử u α (TNF α ), kháng Interleukin 1... sẽ trở thành những điều trị chủ yếu cho bệnh VKDT. Các thuốc mới này, hoặc dùng đơn độc hoặc kết hợp với Methotrexate (một DMARD cổ điển hiệu quả) sẽ rất hiệu quả với bệnh VKDT. Tuy nhiên, việc kết hợp này cũng có thể gây nguy cơ nhiễm trùng nặng nên chỉ được chỉ định khi các điều trị trước đó (DMARD cổ điển) kém hiệu quả và người bệnh rất cần được theo dõi sát. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.        Silver R.M., Smith E.A Rheumatology Pearls 1997.

2.        American College of Rheumatology (ACR) Ad Hoc Committee on Clinical Guiderlines. Guiderlines for the management of Rheumatoid Arthritis.

3.        Arthritis Rhem 39: 712 – 722, 1996

4.        Lipsky P.E. Rheumatoid Arthritis.

5.        Harrison’s Principles of Internal Medicine. Edition 14th, 1880 – 1888, 1998.

6.        Stuart R.A., Macedo T.F. AntiRheumatic Drug.

7.        Medical Progress Vol 20, No 8 August 1993.

8.        Kirkham B. Rheumatoid Arthritis. New Modalities in Treatment

9.        Medical Progress Volume 24 Number 9 September 1997.

10.    Forre O., Hassfeld W. G., Haugen M. Future Treatment Possibilities in Rheumatoid Arthritis. Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden. 241 – 270, 1999.

11.    Kvien T.K. Combination of Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs) in Rheumatoid Arthritis.

12.    Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden. 187 – 207, 1999.

13.    Glennas A., Ostensen M. Drug treatment of Rheumatoid Arthritis in Risk – groups (Elderly People, Pregnancy and Lactation)

14.    Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden, 271 – 306, 1999.

15.    Marhaug G. Pharmacological Management of Juvenule Rheumatoid Arthritis

16.    Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden 307 – 320, 1999.

17.    Bresnihan B, Alvaro-Gracia J.M., Cobby M., Doherty M.

18.    Treatment of Rheumatoid Arthritis with recombinant human IL 1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 41 : 2196 – 2204, 1998.