LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

Ts. Bs. Nguyễn Vĩnh Ngọc – BVBM

1. Đại cương

Lupus ban đỏ hệ thống (LBH – Systemic Lupus Erythematosus) là bệnh lý có tổn thương đa hệ thống và được đặc trưng bởi sự có mặt của kháng thể kháng nhân và nhiều tự kháng thể khác.

Bệnh LBH là một bệnh khá phổ biến. Tỷ lệ mắc bệnh 10- 30/100.000 dân (Pháp, Mỹ); ở Khoa khớp bệnh viện Bạch mai trong 10 năm (1991-2000) LBH chiếm tỷ lệ 7% bệnh nhân khớp nội trú, đứng hàng thứ 5 trong số 15 bệnh xương khớp nội trú thường gặp nhất.

Tuổi mắc bệnh trung bình 30, thường từ 16-50 tuổi, song có thể ở mọi lứa tuổi từ trẻ em đến người có tuổi). Bệnh xảy ra ở phụ nữ nhiều hơn (tỷ lệ nữ/nam là 9/1).

Lupus là một bệnh xuất hiện từ lâu, được phát hiện và mô tả đầu tiên trên một phụ nữ trẻ người Peru (năm 890 sau công nguyên). Osler, người thầy của nền y học hiện đại, đã được công nhận là người đầu tiên mô tả bệnh Lupus có tính chất toàn thể này, mặc dù trước ông nhiều năm, các tác giả khác đã mô tả bệnh này như một bệnh ngoài da

2. Bệnh nguyên và bệnh sinh

2.1. Nguyên nhân

Nguyên nhân nào phát sinh kháng thể kháng nhân và các thể khác đến nay chưa rõ. Người ta cho rằng có nhiều nguyên nhân phối hợp.

É    Nữ mắc nhiều hơn nam (nữ chiếm 90%).

É    Tuổi thường gặp 20-40 tuổi, tuy nhiên có khi gặp 5-6 tuổi hoặc có bệnh nhân trên 60 tuổi.

É    Người da đen mắc nhiều hơn da trắng.

É    Yếu tố gia đình: những trẻ sinh đôi cùng trứng cùng mắc bệnh.

É    Về gen học: ở những người có kháng nguyên HLA-DR2 và DR3 thì tỷ lệ mắc bệnh cao hơn. Đặc biệt là sự phối hợp giảm các bổ thể (C2, C4, C1r, C13, C1 ức chế). Sự thiếu hụt IgA di truyền.

É    Vai trò của virut tham gia vào việc thúc đẩy khởi phát bệnh. Một số giả thuyết cho rằng virut làm tổn thương tế bào lympho B và T lympho.

Một số bệnh xuất hiện sau: nhiễm lạnh, sau mổ, sau sinh, sau khi dùng một số thuốc.

2.2. Cơ chế bệnh sinh

Trong nhóm bệnh tự miễn, bệnh Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh hay gặp nhất và tình trạng bệnh cũng thường nặng nhất.

Nguyên nhân của bệnh vẫn chưa rõ nhưng có thể do nhiều yếu tố và là hậu quả của sự tác động qua lại giữa yếu tố di truyền, nội tiết, môi trường sống (thuốc, tia cực tím, nhiễm trùng, virut nội sinh...). Yếu tố di truyền còn đang được tranh cãi. Nghiên cứu gần đây cho thấy một loại gen bị thiếu hụt trên nhiễm sắc thể số 1 gây bệnh tự miễn ở chuột cũng giống như ở bệnh nhân Lupus ở người. Có các thể gia đình, thường kết hợp với giảm bổ thể, thường ở nhóm HLA DR2 và DR3. Tần suất bệnh Lupus gia đình từ 4-12% tuỳ theo điều tra. Những người Mỹ da đen và người châu á có tỷ lệ bệnh cao hơn và bệnh thường nặng hơn những nhóm chủng tộc khác.

Nhóm HLA dường như không chỉ làm cho bệnh xuất hiện, mà còn định đoạt loại typee tự kháng thể được sản xuất và các triệu chứng lâm sàng.

Nhóm HLA	DR2	DR3	DR4
Typee tự kháng thể	Anti ADN Anti Sm	Anti Ro	Anti RNP
Triệu chứng lâm sàng	Viêm thận Viêm mạch Tổn thương thần kinh	Nhạy cảm với ánh nắng HC Sjogren	Viêm khớp Viêm cơ Hiện tượng Raynaud

Tỉ lệ nữ chiếm ưu thế nói lên vai trò của hormon giới tính trong miễn dịch. Lượng prolactine cũng thấy tăng ở các bệnh nhân mắc bệnh này ở cả hai giới.

Cơ chế trung gian là các tự kháng thể và có thể là phản ứng tăng nhạy cảm chậm với trung gian tế bào: bệnh Lupus là bệnh tự miễn

2.3. Tổn thương giải phẫu bệnh lý

Tổn thương giải phẫu bệnh lý trong bệnh Lupus rất đa dạng, phụ thuộc vào từng giai đoạn bệnh.

Các tổn thương thận trong bệnh Lupus

É    Lắng đọng fibrin và các phức hợp miễn dịch ở tổ chức gian mạch máu thận, dọc các sợi collagen, trên bề mặt thanh mạc. Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch trong tổ chức sẽ hoạt hoá bổ thể gây viêm các tổ chức đó.

É    Tổn thương thận trong bệnh LE chia thành 3 loại.

·    Viêm cầu thận khu trú: một số tiểu cầu thận khu trú tăng sinh tế bào, xâm nhập tế bào viêm, lắng đọng IgG3 và bổ thể C3.

·    Viêm cầu thận lan toả: màng nền dày lên, ống thận teo, lắng đọng IgG, IgA, IgM, C3 khắp màng nền cầu thận.

·    Viêm cầu thận màng do Lupus.

Lắng đọng các IgG và bổ thể C3 khu trú biểu mô màng nền.

Sinh thiết da: da teo thâm nhiễm các tế bào lympho, tương bào, tổ chức bào, lắng đọng IgG và C3.

3. Triệu chứng lâm sàng.

Bệnh thường khởi phát từ từ tăng dần, tuy nhiên cũng có thể khởi phát nhanh chóng các triệu chứng xuất hiện rầm rộ ngay trong thời gian đầu

Bệnh có thể khởi phát tự nhiên hoặc sau các yếu tố thuận lợi như: nhiễm khuẩn, thai nghén, chấn thương…

3.1. Giai đoạn khởi phát

Thường khởi phát một cách từ từ tăng dần.

Sốt dai dẳng kéo dài không tìm thấy nguyên nhân. Mệt mỏi, ăn uống kém, gầy sút cân

Viêm các khớp kiểu viêm nhiều khớp dạng thấp.

Một số ít khởi đầu bằng protein niệu kéo dài.

Một số bắt đầu nhanh chóng xuất hiện đủ triệu chứng ngay từ đầu.

Một số xuất hiện sau chửa đẻ, sau phẫu thuật, sau khi dùng một số thuốc (D- penicillamine, aldomet, rimifon, reserpin, sulfamid…).

3.2. Giai đoạn toàn phát

Toàn thân

Sốt dai dẳng kéo dài, có thể sốt nhẹ hoặc sốt cao

Gầy sút, chán ăn, mệt mỏi.

Xương khớp

Đau khớp đơn thuần: vị trí các khớp nhỏ nhỡ, đối xứng hai bên giống VKDT

Viêm nhiều khớp cấp tính, bán cấp, mạn tính: cũng ở các khớp nhỏ nhỡ 2 bên giống VKDT nhưng không có biến dạng, hủy hoại khớp. Nếu VK có biến dạng cần nghĩ đến LBH kết hợp VKDT

VK có biến dạng điển hình là hình ảnh “bàn tay Jaccoud”, biến dạng khớp không do hủy hoại khớp mà do tổn thương bao khớp. Có thể gặp biến dạng khớp bàn chân, bàn ngón chân.

Kén khoeo chân: hay gặp

Tổn thương khác: viêm gân gấp ngón tay, viêm đứt gân cơ tứ đầu đùi, gân Achilles. Viêm bao hoạt dịch cổ tay…

Hoại tử đầu xương: hay gặp đâu và lồi cầu xương đùi, đầu và lồi cầu xương cánh tay, xương gót, bàn ngón chân, khối xương cổ tay… Ở Việt Nam rất hiếm gặp kể cả những bệnh nhân điều trị Corticoid kéo dài

Các triệu chứng sưng, đau xương khớp thường chiếm tỉ lệ cao trong Lupus (80-90%). Trên phim X quang: không thấy dấu hiệu mòn xương hoặc gai xương ở các rìa. Có thể thấy tế bào LE trong dịch khớp, ít bạch cầu đơn nhân.

Da và niêm mạc

Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt; là những màu đỏ nổi lên mặt da, ranh giới không rõ, ít ngứa, lõm ở giữa, phủ vẩy mỏng. Sau một thời gian bong vẩy để lại vết thâm trên da. Ban thường khu trú ở hai cánh mũi, hai gò má, có khi lan rộng vào hố mắt, lên trán nhưng không vào da đầu.

Ban đỏ hình đĩa: tổn thương có dạng vòng tròn, lõm ở giữa và có vẩy. Có thể ở mặt, trán, cổ, ngực và chi.

Ban đỏ rải rác toàn thận.

Sạm da: da nhạy cảm với ánh sáng mặt trời.

Loét niêm mạc thường khu trú ở miệng, họng, lưỡi và niêm mạc bộ phận sinh dục.

Viêm thành mạch bao gồm: chấm, mảng xuất huyết, nốt dưới da, hoại tử đầu chi.

Nổi hạt dưới da kiểu dạng thấp.

Rụng tóc từng mảng, từng đám hay toàn bộ.

HC Raynaud: có thể gây loét và hoại tử đầu chi

Thận

Tổn thương thận trong Lupus thường hay gặp, xảy ra sớm là một yếu tố tiên lượng bệnh.

Tổn thương ở cầu thận, ống kẽ thận, mạch thận, nhưng tổn thương cầu thận là chính.

Biểu hiện lâm sàng có: phù, huyết áp cao, đôi khi có đái máu vi thể. Một số trường hợp không có biểu hiện lâm sàng chỉ có protein niệu đơn thuần kéo dài cho tới khi suy thận mạn tính hoặc hội chứng thận hư.

Tổn thương cầu thận trong Lupus có 3 loại:

É    Viêm cầu thận tăng sinh khu trú do Lupus, chưa có hội chứng thận hư và suy thận tiên lượng tốt hơn.

É    Viêm cầu thận tăng sinh lan toả.

É    Viêm cầu thận màng do Lupus.

Theo phân loại của WHO có 5 hình thái tổn thương cầu thận được mô tả khi sinh thiết thận:

É    Týp I: trên kính hiển vi cầu thận bình thường.

É    Týp II: cầu thận có lắng đọng IgG.

É    Týp III: viêm cầu thận từng đoạn từng vùng.

É    Týp IV: viêm cầu thận tăng sinh lan toả.

É    Týp V: viêm cầu thận ngoài màng.

Có biểu hiện hội chứng thận hư và suy thận thì tiên lượng xấu. Bệnh nhân thường không sống quá 3 năm.

Tim mạch

Cả ba lớp tim đều có thể bị, thậm chí cả mạch vành.

Viêm màng ngoài tim thường gặp nhất chiếm tỷ lệ 50% trường hợp. Viêm khô hoặc tràn dịch, ít biểu hiện đau ngực trái, nghe tiếng cọ màng tim, phát hiện bằng điện tim, siêu âm, X quang, khỏi nhanh khi dùng corticoid.

Viêm nội tâm mạc thể trai xơ (của Libmaun Sachs) khu trú thất trái, phát hiện qua mổ tử thi.

Có thể gây hẹp hoặc hở van 2 lá trên lâm sàng nghe được tiếng thổi tâm thu hay rùng tâm trương, yếu tố thuận lợi cho viêm nội tâm mạc (Osler).

Viêm cơ tim: thường viêm khu trú, tiến triển tiềm tàng, biểu hiện lâm sàng: đau vùng trước tim, hay hồi hộp đánh trống ngực, nghe có tiếng thổi tâm thu tại mỏm, rối loạn nhịp, nhịp ngựa phi dẫn đến suy tim toàn bộ.

Viêm động mạch vành, suy vành xảy ra chậm nhưng nguy hiểm, dễ tử vong do nhồi máu cơ tim.

Viêm tắc động mạch lớn, động mạch nhỏ gây hoại tử đầu chi.

Viêm tắc tĩnh mạch hay gặp ở chi dưới.

Hiện tượng Raynaud thường gặp.

Huyết khối động tĩnh mạch: hay gặp mạch ngoại biên, tuy nhiên có thể bị ở mạch vành, mạch não, mạch tạng. Có thể kèm theo chất chống đông Lupus lưu hành (HC Anti - phospholipid)

THA: do VCT, suy thận, dùng Corticid

Phổi, màng phổi

Thường gặp tràn dịch màng phổi thanh tơ, hoặc viêm phổi nặng, xơ hoá phổi. Bệnh nhân thường ho, khó thở, nghe phổi ran ẩm hoặc ran nổ hai đáy và nền phổi. Tràn dịch màng phổi thường kèm theo tràn dịch màng tim. Dịch màng phổi thường màu vàng chanh, nhiều albumin, phản ứng Rivalta (+). Có thể tìm thấy tế bào L, E hoặc kháng thể kháng nhân trong dịch màng phổi. Có thể gặp xơ phổi, tăng áp lực động mạch phổi.

Xẹp phổi, viêm phổi lupus không điển hình, xơ phổi kẽ lan tỏa

Chảy máu phế nang thành mảng: rất nặng, dễ bị tử vong vì SHH

Huyết học

Thiếu máu: TM kiểu viêm hoặc TM huyết tán, Test Coombs dương tính

Giảm BC: chủ yếu giảm BC lympho, là dấu hiệu quan trọng gợi ý chẩn đoán

Giảm TC: giảm TC ngoại biên, do nguyên nhân miễn dịch

Hạch to: Hạch to nhiều nơi, lách to, gan to: hiếm gặp

Có mặt của Anti prothrombinase (chất chống đông Lupus): thời gian APTT tăng, biểu hiện tắc mạch nhiều nơi.

Rối loạn đông máu: tăng đông gây huyết khối động mạch, tĩnh mạch.

Tâm thần kinh

Động kinh cơn lớn hay cơn nhỏ toàn thể hoặc cục bộ, bệnh nhân có thể rối loạn ý thức, liệt, câm.

Viêm màng não nước trong: tăng protein, lympho bào, có thể tìm thấy tế bào L, E trong dịch não tủy.

Viêm đa dây thần kinh ngoại biên.

Rối loạn tâm thần: rối loạn nhân cách, hội chứng trầm cảm.

Tiêu hoá

Gan to, viêm gan tự miễn.

Viêm tụy cấp.

Xuất huyết tiêu hoá, thủng tạng rỗng.

Hội chứng kém hấp thu.

Cơ quan khác

Mắt: viêm võng mạc, teo tuyến lệ, viêm kết mạc mắt

4. Triệu chứng cận lâm sàng.

4.1. Hội chứng viêm

Tốc độ lắng máu tăng cao trong các đợt cấp của bệnh (80-100% các trường hợp). Protein C phản ứng tăng ít trong các đợt tiến triển, nếu thấy cao nhiều phải nghĩ đến biến chứng nhiễm khuẩn.

Điện di protein máu cho thấy- 2 globuline và globuline tăng (>30g/l). Điện di miễn dịch có thể phát hiện tăng IgG

4.2. HC miễn dịch: đặc hiệu cho từng thể bệnh

Có mặt các kháng thể kháng nhân, đặc hiệu với mỗi thể bệnh (98% các trường hợp). Phát hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp. Huỳnh quang trong LBH thường là kiểu đồng nhất hay lốm đốm. Hình thái đồng nhất thường tương ứng với tự kháng thể kháng nucleoprotein, kháng ADN tự nhiên hay biến chất, kháng histon. Hình thái lốm đốm gợi ý sự có mặt của các tự kháng thể kháng các kháng nguyên nhân hoà tan (Sm, U1-RNP, SS-A, SS-B). Hiện nay người ta không còn làm test phát hiện tế bào Hagraves nữa.

Các kháng thể kháng ADN tự nhiên (chuỗi kép của ADN) : gặp trong 70-90% các bệnh nhân LBH. Đây là một test rất đặc hiệu cho Lupus. Người ta sử dụng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên Crithidia luciliae, phương pháp miễn dịch phóng xạ hay ELISA.

Các kháng thể kháng histon có mặt với tần suất như nhau trong Lupus tự phát cũng như Lupus do thuốc. Khi có kháng thể kháng histon ở chuẩn độ cao mà kháng thể kháng ADN tự nhiên âm tính thì cần nghĩ đến Lupus do thuốc.

Các kháng U1-RNP gặp trong 40% LBH, thường phối hợp với hội chứng Raynaud và viêm cơ. Nếu không có kháng thể kháng ADN tự nhiên thì sự có mặt của kháng thể kháng U1-RNP chỉ ra một Lupus lành tính, không có những tổn thương thận nặng.

Các kháng thể kháng Sm rất đặc hiệu cho Lupus, nhưng độ nhạy rất thấp (10-30%).

Các kháng thể kháng SS-A (Ro) dương tính trong 30% LBH. Còn kháng SS-B hiếm gặp trong Lupus và thường chứng tỏ sự có mặt của hội chứng Sjogren kết hợp. Ngoài ra sự có mặt của các tự kháng thể này còn phát hiện nguy cơ Lupus sơ sinh hay bloc nhĩ thất tiên thiên.

Các kháng thể kháng phospholipid: 10% bệnh nhân Lupus có huyết thanh giang mai (BW) dương tính giả. 20% có các chất chống đông lưu hành Lupus và 30% có các kháng thể kháng cardiolipin và kháng beta2 GPI. Sự có mặt của các tự kháng thể này gợi ý hội chứng kháng phospholipid. Sự có mặt antiprothrombinase (chất chống đông Lupus) biểu hiện bằng thời gian céphalin hoạt hoá kéo dài song không biểu hiện bằng chảy máu mà gây tắc nghẽn mạch.

Các test Latex, Waaler-Rose dương tính trong 30% các ca. Các Lupus có yếu tố dạng thấp thường ít bị tổn thương thận hơn các Lupus không có yếu tố này.

Thường có kháng thể kháng tổ chức: Kháng tuyến giáp, kháng tiểu cầu, hồng cầu, bạch cầu với test Coombs (+).

Tỷ giá bổ thể máu giảm trong 40-60% các Lupus, thường gặp trong Lupus có tổn thương thận.

Cryoglobulin hỗn hợp type 3 trong huyết thanh gặp với tỷ lệ 20-60%. Điều đó nói lên sự tiến triển tốt của bệnh.

Phức hợp miễn dịch lưu hành gặp trong 60-90% các trường hợp. Hiện tại ít được làm vì không có giá trị chẩn đoán và tiên lượng.

4.3. Mô bệnh

Giúp chẩn đoán xác định, chẩn đoán phân biệt, điều trị và tiên lượng bênh. Chỉ định cho phù hợp cho từng BN cụ thể

É    Sinh thiết thận

É    Sinh thiết da

É    Sinh thiết màng hoạt dịch

4.4. Các xét nghiệm quyết định chẩn đoán

Tìm tế bào Hargrave hay tế bào L.E: là loại bạch cầu phần lớn là bạch cầu đa nhân trung tính, trong nguyên sinh chất đã thực bào một tế bào khác chỉ còn lại một bóng tròn rỗng, không có cấu trúc rõ rệt, bắt màu hồng tím nhạt, nhân của bạch cầu thực bào bị đẩy ra phía ngoài, ôm xung quanh tế bào bị thực bào không còn nhân. Xét nghiệm này thường dương tính.

Kháng thể kháng nhân và các thành phần của nhân:

É    Kháng thể kháng AND tự nhiên có tính đặc hiệu cao, dương tính từ 60-90% các trường hợp phát hiện bằng hai phương pháp.

É    Kháng thể kháng AND đã phân giải.

É    Kháng thể kháng Sm.

É    Kháng thể kháng Histon.

É    Kháng ribosoms; kháng lysosome; kháng phospho lipit; kháng thể kháng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu.

5. Thể lâm sàng.

5.1. Các thể lâm sàng

Tiên lượng phụ thuộc vào các thể lâm sàng

Thể cấp tính

Tiến triển nhanh, sốt cao, gầy sút, tổn thương nhiều cơ quan nội tạng: thận, tim, phổi, thần kinh, máu, nhiễm khuẩn. Tử vong sau vài ba tháng.

Thể bán cấp tính

Tiến triển từng đợt, mỗi đợt tổn thương thêm một số nội tạng. Bệnh nặng lên khi bị nhiễm khuẩn, stress, có thai, phẫu thuật, tử vong sau 5 năm vì các biến chứng ở thận, tim, thần kinh.

Thể mạn tính

Diễn biến chậm, ít tổn thương nội tạng, tiên lượng tốt hơn

Hội chứng Sharp

Hỗn hợp giữa Lupus ban đỏ hệ thống và xơ cứng bì

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Sharp của Alarcon-Segovia được Amigues chỉnh lý 1996:

É    Tiêu chuẩn huyết thanh: Tỉ giá bất thường miễn dịch kháng RNP cao ≥ 1:1600

É    Kèm 3/5 tiêu chuẩn lâm sàng:

·    Sưng bàn tay (ngón tay hình khúc dồi)

·    Viêm màng hoạt dịch

·    Viêm cơ (có triệu chứng sinh học hoặc sinh thiết)

·    Hội chứng Raynaud

·    Xơ đầu chi có hoặc không kèm xơ cứng hệ thống vùng trung tâm.

Ít tổn thương nội tạng, nhạy cảm với corticords, tiên lượng tốt.

5.2. Những hội chứng Lupus không điển hình.

Lupus ANA âm tính

Mặc dù Lupus ANA âm tính có thể biến đổi thành Lupus ANA (+) trong những điều kiện đặc biệt như khi giảm nhanh và đột ngột liều corticoid, vẫn có những bệnh nhân Lupus ANA luôn luôn âm tính.

Triệu chứng chủ yếu: tổn thương da nhạy cảm với ánh sáng, giống như Lupus da bán cấp, ít có tổn thương thận và hệ thần kinh trung ương. Thường có viêm khớp và hội chứng Raynaud

Tiên lượng tốt.

Hội chứng kháng Phospholipid (antiphospholipid Syndrome)

Là sự kết hợp các hội chứng:

É    Huyết khối động-tĩnh mạch

É    Sảy thai liên tiếp

É    Giảm tiểu cầu miễn dịch

É    Thay đổi về các kháng thể trực tiếp chống lại các thành phần phospholipid tế bào.

Hội chứng này có thể là một phần trong những biểu hiện của LBH nhưng cũng có thể là một dạng chính (không có các biểu hiện lâm sàng khác) của LBH. Tần suất mắc hội chứng kháng phospholipid vào khoảng 30% ở những bệnh nhân Lupus.

Triệu chứng chính:

É    Huyết khối động mạch

É    Huyết khối tĩnh mạch

É    Giảm tiểu cầu.

Triệu chứng khác:

É    Phì đại các van tim

É    Viêm mô lưới xanh tím (Livedo Reticularis)

É    Đau đầu kiều migrain

É    Bệnh lý tuỷ sống thoáng qua

É    Múa giật

É    Loét chân.

Triệu chứng sinh học:

É    Xét nghiệm về chống đông Lupus.

·    Thời gian co cục máu kéo dài

·    Không thực hiện được test gắn huyết thanh bệnh nhân với huyết thanh bình thường (gợi ý sự có mặt của yếu tố ức chế đông vón).

·    Sự bình thường hoá của test với tiểu cầu đông lạnh hoặc phospholipid.

É    Xét nghiệm về Anti Cardiolipin (+): Tỉ giá các IgG, IgM hoặc IgA từ trung bình đến cao.

Chẩn đoán (+) khi có 1 tiêu chuẩn chính và 1 test dương tính

Lupus do thuốc

Thường do các thuốc: Hydralazin, procainamid, D-penicillamin, Quinidin, Rimifon, b-bloquants (Sectral), Methyldopa, Largactil, Sulfasalazin, Tegretol, interferon, kháng giáp trạng tổng hợp...Các chất khác cũng có thể gây hội chứng lâm sàng Lupus: tiêm silicon trong phẫu thuật chỉnh hình, tiếp xúc với silic, các chất thơm gốc hydrazin. Dùng trong kỹ nghệ và các labo sinh hoá, nước gội đầu có màu và các thuốc nhuộm tóc.

Tỷ lệ nữ mắc bệnh ít hơn, Biểu hiện lâm sàng thường là Lupus da hay khớp phối hợp với các dấu hiệu toàn thân. Hay gặp những biểu hiện ở nhu mô phổi và có tràn dịch màng phổi hay tràn dịch màng ngoài tim. Hiếm khi có tổn thương thận hay các tổn thương thần kinh trung ương.

Xét nghiệm miễn dịch cho thấy sự hiện diện của kháng thể kháng nhân đồng nhất chuẩn độ cao và kháng thể kháng histon. Kháng thể kháng AND tự nhiên không có hoặc có ở tỷ lệ rất thấp.

Triệu chứng lâm sàng và sinh học không có trước khi dùng thuốc. Khi ngừng điều trị các thuốc gây bệnh, các dấu hiệu lâm sàng hết đi trong vài ngày hoặc vài tháng. Đôi khi phải dùng thêmcorticoid. Các kháng thể kháng histon mất đi trong vòng 3 tháng. Kháng thể kháng nhân có thể tồn tại vĩnh viễn.

6. Chẩn đoán.

6.1. Chẩn đoán xác định

Tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus ban đỏ – ACR 1997
Các tiêu chuẩn chẩn đoán (11 tiêu chuẩn)	Độ nhạy	Độ đặc hiệu
Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt.	57 %	96 %
Ban đỏ hình đĩa ở mặt, ở thân mình.	18 %	99 %
Sạm da do ánh nắng (nhạy cảm với ánh nắng).	43 %	96 %
Loét miệng hoặc mũi họng.	27 %	96 %
Viêm nhiều khớp không có hình bào mòn trên XQ.	86 %	37 %
Viêm tràn dịch các màng.	56 %	86 %
Tổn thương thận: Pr niệu (+) > 500mg/24h, TB niệu: HC, BC, trụ hạt, TB ống thận hoặc hỗn hợp	51 %	94 %
Tổn thương thần kinh-tâm thần (đã loại trừ do các nguyên nhân khác).	20 %	98 %
Rối loạn về máu: É    Thiếu máu, tan máu. É    Giảm bạch cầu < 4000/mm3. É    Giảm tiểu cầu < 100.000/mm3. É    Giảm lymphocyt < 1500/mm3.	59 %	89 %
Rối loạn miễn dịch: É    KT kháng DNA dương tính É    Hoặc KT kháng RNA (Sm) dương tính É    Hoặc tìm thấy kháng thể kháng phospholipids dựa trên: ·    KT kháng Cardiolipin ·    Yếu tố chống đông lupus ·    Test BW (+) giả > 6 tháng được xác nhận bằng tets cố định xoắn khuẩn, hoặc test hấp phụ kháng thể	85 %	93 %
Kháng thể kháng nhân (+). Tỷ giá bất thường của KTKN bằng phương pháp MDHQ hoặc các thử nghiệm tương đương, không có thuốc kết hợp gây lupus do thuốc	99 %	49 %
Chẩn đoán xác định: khi có ít nhất 4 tiêu chuẩn trong 11 tiêu chuẩn trên Tiêu chẩn ARC 1997 này có độ nhạy 96% và độ đặc hiệu cũng là 96%.

Thực tế ở Việt Nam

Khi có 5 yếu tố sau đây xuất hiện trên 1 bệnh nhân nữ, trẻ tuổi thì có hướng chẩn đoán Lupus

É    Sốt dai dẳng kéo dài không tìm thấy nguyên nhân.

É    Viêm nhiều khớp.

É    Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt.

É    Protein niệu.

É    Tốc độ lắng máu cao.

6.2. Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh

Mức độ hoạt động của bệnh được đánh giá bởi các thông số sau:

É    Biểu hiện lâm sàng

·    Tình trạng toàn thân: sốt, suy sụp cơ thể...

·    Tình trạng da, cơ, xương, khớp.

·    Các biểu hiện tổn thương nội tạng: tim, phổi, thận, thần kinh, tâm thần...

·    Lưu ý các biểu hiện không mong muốn của thuốc.

É    Xét nghiệm

·    Chức năng thận, gan.

·    Công thức máu, số lượng tiểu cầu

·    Siêu âm tim, điện tim đồ

·    Kháng thể kháng nhân, nồng độ bổ thể, yếu tố tiếp nhận IL2 (kháng thể kháng nhân tăng, bổ thể giảm tức là bệnh tiến triển)

6.3. Chẩn đoán phân biệt

Bệnh thấp khớp cấp: gặp ở người trẻ tuổi có nhiễm liên cầu (sốt, đau họng Aslo dương tính, sưng đau di chuyển các khớp, tổn thương van tim hoặc cơ tim, đáp ứng tốt với corticoid). Chẩn đoán theo tiêu chuẩn Jones cải tiến 1992

Bệnh viêm khớp dạng thấp: gặp ở nữ tuổi trung niên, sưng đau các khớp nhỏ nhỡ (khớp cổ tay, bàn ngón, ngón gần, đối xứng 2 bên, thường biến dạng khớp sớm), XQ có biểu hiện bào mòn xương, ít có biểu hiện nội tạng. Chẩn đoán theo ARC 1987.

Các bệnh mô liên kết khác: xơ cứng bì, bệnh viêm da cơ, đa cơ, bệnh viêm nút quanh động mạch.

Với các thể đặc biệt của Lupus cần phân biệt với các bệnh có triệu chứng tương tự: xuất huyết giảm tiểu cầu, viêm cầu thận, hội chứng thận hư. Viêm màng tim màng phổi do nguyên nhân khác.

7. Điều trị

7.1. Nguyên tắc diều trị

Quá trình điều trị có thể chia làm 2 phần: nguyên tắc điều trị áp dụng cho bệnh mạn tính (phòng các đợt tiến triển) và điều trị các đợt tiến triển

Trước khi quyết định điều trị, việc đánh giá các tổn thương, mức độ nặng nhẹ của bệnh, các bệnh kèm theo rất quan trọng. Việc đánh giá mức độ hoạt động và mức độ trầm trọng của bệnh quyết định biện pháp điều trị.

Phòng các đợt tiến triển: được áp dụng trong các giai đoạn lui bệnh. Các biện pháp phòng vệ: tránh ánh nắng trực tiếp và có chế độ dinh dưỡng thích hợp; Cẩn thận khi dùng các loại thuốc dễ gây mẫn cảm, nhất là kháng sinh; đề phòng nhiễm khuẩn (bệnh nhân Lupus có nguy cơ nhiễm khuẩn cao, đặc biệt trong trường hợp có suy thận, bất thường van tim, phải dùng liều cao corticoid hay các thuốc ức chế miễn dịch khác...), trong một số trường hợp có thể tiêm vacxin phòng bệnh; Phải khuyên người bệnh dùng phương pháp tránh thai ngay từ lần khám bệnh đầu tiên. Khi bệnh không hoạt động cần đảm bảo tối đa chức năng các cơ quan, tránh dùng thuốc ức chế miễn dịch

7.2. Các nguyên tắc phòng các đợt tiến triển

Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh đánh giá bởi các thông số sau

Biểu hiện lâm sàng: toàn thân: sốt, suy sụp cơ thể..tình trạng da, cơ, xương, khớp. Các biểu hiện tổn thương nội tạng: tim, phổi, thận, thần kinh, tâm thần...Lưu ý các biểu hiện không mong muốn của thuốc.

Xét nghiệm

É    Chức năng thận, gan.

É    Công thức máu, số lượng tiểu cầu

É    Siêu âm tim, điện tim đồ

É    Kháng thể kháng nhân, nồng độ bổ thể, yếu tố tiếp nhận IL2 (kháng thể kháng nhân tăng, bổ thể giảm tức là bệnh tiến triển)

Các biện pháp phòng đợt tiến triển

Tránh ánh nắng trực tiếp, cần thiết có thể dùng kem tránh nắng.

Cẩn thận khi dùng các loại thuốc dễ gây mẫn cảm, nhất là kháng sinh.

Đề phòng nhiễm khuẩn

Duy trì cân nặng lý tưởng, thể dục nhẹ, không hút thuốc lá, thực hiện chế độ ăn mỡ và cholesterol thấp.

Phòng xơ vữa động mạch: cần kiểm tra các yếu tố nguy cơ (huyết áp, mỡ máu, đường máu, homocysteine),…để điều chỉnh

Kiểm soát thai nghén: Bệnh nặng lên với mẹ và nguy cơ xảy thai cao, nên phải chú ý kiểm soát bệnh ở bệnh nhân có thai, thận trọng khi dùng thuốc.

Giáo dục bệnh nhân hiểu biết về bệnh tật của mình, nâng đỡ bệnh nhân về tinh thần để có thể đương đầu với một bệnh mạn tính.

7.3. Các thuốc điều trị

7.3.1. Thuốc chống viêm không steroid

Chỉ định: sốt, đau khớp, viêm khớp, viêm thanh mạc.

Các thuốc trong nhóm này đều có thể dùng trừ Ibuprofen

Các tác dụng không mong muốn, đặc biệt với thận và thần kinh, tiêu hóa: đau đầu, chóng mặt, trầm cảm, phản ứng màng não buồn nôn, loét đường tiêu hóa, XHTH... có thể làm nhầm lẫn với triệu chứng của lupus đang hoạt động. Tuy nhiên những tổn thương này thường nhẹ và có thể hồi phục khi ngừng thuốc.

Làm giảm các tác dụng phụ: dùng 1 loại, liều thấp nhất có hiệu quả, chọn loại thải trừ nhanh để giam tác dụng phụ trên thận, cho thêm thuốc ức chế bơm proton, băng niêm mạc đường TH

7.3.2. Corticosteroids

Thuốc làm giảm nhanh chóng và hầu như giải quyết được hàu hết các triệu chứng của bệnh:

Đường dùng: đường uống, đường tiêm được chỉ định trong những trường hợp nặng, cấp. Đường tại chỗ được chỉ định đối với tổn thương da

Liều trung bình: 20mg/ngày (0,5mg/kg/24h), uống 1 lần duy nhất vào buổi sáng. Chỉ định với viêm khớp, viêm thanh mạc, sốt cao, viêm thận nhẹ.

Liều cao: 1mg/kg/24h uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Nếu không đáp ứng, có thể phải tăng liều hoặc chia liều 2-3 lần trong ngày. Thời gian không được vượt quá 4 tuần. Chỉ định viêm mao mạch, viêm phổi, viêm thận nặng, giảm tiểu cầu nặng, thiếu máu huyết tán nặng, viêm tim.

Nếu không đạt hiệu quả hoặc xuất hiện những tác dụng phụ nặng, cần thay đổi phương pháp khác.

Bolus corticoid: 750 mg-1.000 mg methyl-prednisolon pha trong 250-500 ml dung dịch muối hoặc glucose đẳng trương truyền TM trong 2 -3 giờ, dùng một liều duy nhất hoặc một lần/ngày trong 3-5 ngày liên tiếp, tuỳ mức độ nặng nhẹ của bệnh. Nếu trường hợp bệnh ở mức độ nặng vừa phải, có thể dùng minibolus:liều methyl-prednisolon có thể chỉ là 250- 500 mg mỗi lần truyền.

Khi bệnh đã được kiểm soát cần giảm liều corticoid một cách thận trọng tránh giảm quá nhanh hoặc quá chậm, sau đó chuyển dùng một liều duy nhất vào buổi sáng.

Trường hợp đạt được sự lui bệnh kéo dài, giảm liều corticoid và có thể ngừng corticoids. Trường hợp không cắt được corticoid, có thể duy trì liều dưới 10mg/24h, uống một lần vào buổi sáng hầu như không gây ức chế trục tuyến yên-dưới đồi.

Cần có biện pháp đề phòng các tác dụng không mong muốn của trị liệu corticoid kéo dài (tăng huyết áp, tăng đường huyết, giảm khả năng chống nhiễm khuẩn, giảm kali máu, loãng xương...) Điều trị dự phòng loãng xương bằng ostrogen thay thế ở bệnh nhân lupus ban đỏ có thể làm cho bệnh tăng lên trong một số trường hợp.

7.3.3. Thuốc chống sốt rét tổng hợp

Hydroxychloroquin, Chloroquin, Quinacrin.

Chỉ định: các tổn thương da (ban, rụng tóc, nhạy cảm với ánh nắng), viêm khớp, mệt mỏi.

Liều: 0,2-0,4 g/ ngày (sau ăn)

Thận trọng: trường hợp có suy giảm G6PD (glucose-6 phosphate dehydrogenase) hoặc có tổn thương gan.

Nếu không đáp ứng: thay thế loại thuốc khác

Ngừng thuốc: Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc chống sốt rét tổng hợp thì việc ngừng thuốc ở giai đoạn bệnh ổn định có thể làm tăng nguy cơ tái phát bệnh bao gồm những triệu chứng chính như viêm mạch, viêm màng não tuỷ thoáng qua và bệnh thận Lupus.

Chống chỉ định: bệnh nhân có thai

Các tác dụng không mong muốn: Các triệu chứng dạ dày, ruột, sạm da, khô da. Nhiễm độc thần kinh trung ương: đau đầu, những thay đổi về cảm xúc, tâm thần, bệnh thần kinh cơ, viêm mô lưới ở võng mạc mắt không hồi phục, gây mù.Tuy nhiên với liều thấp thì tỷ lệ tai biến này không đáng kể, song cần kiểm tra thị lực, thị trường, soi đáy mắt mỗi 6 tháng.

7.3.4. Các thuốc ức chế miễn dịch

Cyclophosphamid (Endoxan):

É    Chỉ định: các thể viêm thận nặng hoặc một số biểu hiện khác của bệnh như tổn thương thần kinh tâm thần hoặc viêm phổi kẽ) không đáp ứng với corticoid. Chỉ định kết hợp với corticoid

É    Đường uống: dùng liều 1-2mg/kg/ngày (uống) liên tục đến khi bệnh được kiểm soát thì giảm liều rồi ngừng.

É    Đường tĩnh mạch (bolus): tiêm tĩnh mạch mỗi 4 tuần 10-15mg/kg hoặc 0,5-1g (tính liều trung bình 750mg/m2 cơ thể) - pha trong 300 ml dung dịch sinh lý - tốc độ truyền 200 ml/giờ- truyền 1 lần

É    Thận trọng: suy thận, do thuốc đào thải qua thận.

É    Tác dụng phụ: viêm bàng quang chảy máu, xơ bàng quang, ung thư bàng quang, giảm bạc cầu, suy buồng trứng, vô tinh trùng nếu điều trị kéo dài.

É    Dự phòng hoặc điều trị viêm bàng quang chảy máu: Mesna (Sodium 2-mercaptoethane sulffonate).

É    Dùng liều tương đương với liều cyclophosphamid. Nếu dùng bolus cyclophosphamid, thì dùng bolus Mesna hoặc uống Mesna nếu dùng cyclophosphamid đường uống.

É    Theo dõi khi dùng cyclophosphamid: điều chỉnh liều dựa vào số lượng bạch cầu, tiểu cầu, hematocrit. kiểm tra nước tiểu, soi bàng quang để tìm những thay đổi ác tính trong quá trình điều trị (mỗi tháng/lần) với đường uống hoặc sau 1 tuần với đường truyền bolus.

É    Thời gian điều trị cyclophosphamid: 2 năm dùng đường uống hoặc 06 tháng đường tĩnh mạch, sau đó có thể duy trì bằng azathioprin hoặc mycophenolate mofetil.

Azathioprine (Imuran)

É    Chỉ định: lupus có tổn thương thận, da, phổi, giảm tiểu cầu và thiếu máu huyết tán.

É    Liều: 1-2 mg/kg/ngày.

É    Chống chỉ định: phụ nữ cho con bú, tổn thương thận hoặc gan, cơ địa giảm miễn dịch. Phụ nữ có thai vẫn có thể dùng liều thấp.

Mycophenolate mofetil (CellCept)

É    Chỉ định: lupus ban đỏ hệ thống (tổn thương thận - kể cả viêm cầu thận màng tăng sinh và ngoài thận).

É    Liều: khởi đầu 1,5- 2 gam/ngày (kết hợp với corticoid) trong 3- 6 tháng, sau đó 1 gam/ngày trong 3- 6 tháng tiếp. Giai đoạn ổn định có thể duy trì liều 0,5-3 gam/ngày trong 1-3 năm.

É    Tác dụng phụ: thuốc được dung nạp khá tốt. Đa số tác dụng phụ trên đường tiêu hoá: nôn, buồn nôn, ỉa chảy, đau bụng.

Methotrexate: Methotrexate không được đánh giá cao trong điều trị

É    Chỉ định: lupus có tổn thương khớp, da kháng với thuốc chống sốt rét tổng hợp; viêm thanh mạc, viêm cơ, tổn thương thận.

É    Liều: 7,5- 20 mg/tuần

7.3.5. Thuốc khác

Globulin miễn dịch: giảm tiểu cầu lupus, thiếu máu huyết tán, xơ tuỷ xương, viêm thanh mạc, hội chứng thần kinh trung ương. Nói chung thường chỉ định khi không đáp ứng với các trị liệu khác.

Các thuốc trong tương lai: các nghiên cứu về thuốc ức chế tế bào B (B-cell depletion): Rituximab (Rituxan), ghép tế bào nguồn đang được nghiên cứu ở các nước tiên tiến, có nhiều hứa hẹn trong điều trị bệnh lupus.

7.4. Điều trị cụ thể bệnh lupus ban đỏ

Điều trị theo thể

Thể nhẹ và vừa (không có tổn thương các nội tạng đe doạ đến tính mạng): Chống viêm không steroid và chống chống sốt rét tổng hợp. Hoặc methotrexate và thuốc chống sốt rét tổng hợp Nếu khống đáp ứng, có thể thêm corticoid liều thấp (10-20 mg/24h), ngắn ngày.

Thể nặng (có tổn thương các tạng quan trọng, thường là các thận)

Corticoid liều cao: 1-2 mg/kg/24 h. Kết hợp với thuốc chống chống sốt rét tổng hợp; hoặc kết hợp với Azathioprin 1,5-2,5 mg/kg/24h, hoặc với methotrexate.

Trường hợp bệnh nhân bị đe doạ tính mạng hoặc có xu hướng tăng tổn thương các cơ quan nội tạng: liều cao corticoid phối hợp với bolus cyclophosphamid truyền tĩnh mạch hoặc mycophenolate mofetil. Giảm liều corticoid nếu có thể.

Nếu không đỡ: các biện pháp điều trị khác (lọc huyết tương, dùng cyclosporin A...).

Điều trị kết hợp và một số tình huống đặc biệt

Loãng xương do dùng corticoid: cho calci hàng ngày (1g/ngày) và vitamin D. Cần theo dõi calci máu và niệu để tránh biến chứng sỏi thận

Hoại tử vô khuẩn đầu trên xương đùi: Phát hiện sớm sẽ làm giảm nguy cơ phải phẫu thuật chỉnh hình. Tuy nhiên, ở Việt nam ít gặp biến chứng này

Các bệnh cơ do corticoid: cũng thường gặp. Có thể phòng ngừa băng các bài luyện tập cơ ở chi. tránh các chế phẩm corticoid chứa Fluo cũng ngừa được biến chứng này.

Bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống khi phải phẫu thuật: liều thuốc corticoid vẫn phải được duy trì trong lúc phẫu thuật. Lúc đó thường dùng đường tĩnh mạch liều 200-300 mg hydrocortison hoặc 50-60 mg methylprednisolon. Sau vài ngày, khi đã dùng được đường uống, có thể quay lại liều trước khi mổ mà không cần phải giữ liều cao.

Ngoài ra tuỳ theo từng trường hợp cụ thể mà phải điều trị các thuốc chống đông, hạ áp, an thần kinh... Nếu bệnh nhân có viêm thận giai đoạn cuối, cần có kế hoạch chạy thận nhân tạo hay ghép thận.

Lupus và thai nghén

Khuyên một phụ nữ mắc bệnh lupus có thai trong các điều kiện sau: phải không có các dấu hiệu tiến triển bệnh về lâm sàng và cận lâm sàng trong 6 tháng liền trước đó. Tốt nhất là sinh thiết thận. Nếu có viêm cầu thận màng tăng sinh thì không nên có thai. Nếu bệnh nhân có các kháng thể đặc biệt như kháng thể kháng đông lưu hành thì có nhiều nguy cơ sảy thai, còn nếu có kháng thể anti-SSA thì có nguy cơ block nhĩ thất bẩm sinh ở bào thai.

Trong khi có thai phải theo dõi như là thai nghén có nhiều nguy cơ. Nếu bệnh nhân đang dùng corticoid phải theo dõi điều trị và tăng liều do thai nghén. Nếu bệnh nhân không dùng corticoid thì trong 3 tháng cuối phải cho corticoid liều 0,5 mg/kg/24h, hoặc trong trường hợp sảy thai hay nạo thai. Sau đẻ không nên giảm liều corticoid trong vài tháng và không nên cho con bú.

Vấn đề tránh thai: không nên dùng dụng cụ tử cung vì có nguy cơ nhiễm trùng. Nên dùng thuốc tránh thai liều cực thấp. Chống chỉ định dùng thuốc tránh thai trong trường hợp tiền sử có huyết khối, kháng thể chống đông lưu hành hoặc phản ứng BW dương tính giả.

8. Tiến triển và tiên lượng

Lupus là một bệnh tự miễn dịch hệ thống mạn tính có các đợt tiến triến bệnh và lui bệnh. Bệnh có rất nhiều đặc điểm lâm sàng có khi biểu hiện rất nhẹ nhưng cũng có khi bệnh tiến triển rất nhanh dẫn đến tử vong. Thường gặp các đợt tiến triển trên nền mạn tính. Tuy nhiên, xấp xỉ 20% số bệnh nhân có thời gian lui bệnh trung bình 5 năm, một số có thời gian lui bệnh kéo dài hàng chục năm.

Bản chất của căn bệnh này cũng đã thay đổi. Thời gian trước kia bệnh thường khởi phát có tính chất cấp tính với tỷ lệ tử vong cao nhưng khi có sự xuất hiện của steroid và các thuốc ức chế miễn dịch, những kháng sinh mới và các thuốc điều trị huyết áp hiệu quả, LBH đã trở thành một bệnh mạn tính. Ngày nay hầu hết những bệnh nhân LBH tử vong thường do biến chứng nhiễm trùng cơ hội (33%), suy thận mạn tính (18%), biến chứng não-mạch máu (10%) chứ ít khi do chính bản thân nó. Nhiễm khuẩn, suy thận thường là nguyên nhân tử vong trong thập niên đầu của bệnh. Tắc mạch thường là nguyên nhân chết trong thập niên thứ hai.

Theo các tài liệu nước ngoài, các bệnh nhân LBH có tỉ lệ sống sót sau 5 năm là 85-90% và sau 10 năm là 70-80%. Chỉ còn 60-70% sống sót trong sau 20 năm

Những yếu tố làm tiên lượng xấu đi (50% chết trong vòng 10 năm) qua kết quả của nhiều nghiên cứu là:

É    Creatinin huyết thanh > 1,4 mg/dl

É    Cao huyết áp

É    Tổn thương thận (protein > 2,6g/24h)

É    Thiếu máu, giảm Albumin huyết tương và giảm bổ thể.

É    Khả năng kinh tế-xã hội kém.

É    Một số yếu tố làm nặng thêm tiên lượng:

É    Giảm tiểu cầu

É    Thương tổn thần kinh trung ương nặng

É    Có mặt kháng thể chống phospholipid.